SPØRSMÅL
Henvendelse fra lege: En pasient med leddgikt som har vært behandlet med Enbrel (etanercept) i flere år har fått fjernet et basalcellekarsinom med frie render. Anser man det som kontraindisert å kontinuere TNF-behandling når man har hatt basalcellekarsinom?

SVAR
TNF-alfa-hemmere og kreftrisiko
Risikoen for malignitet ved bruk av TNF-alfa-hemmere er omdiskutert, da TNF-alfa har både pro- og antikarsinogene effekter. Det tilkommer stadig nye studier på denne problemstillingen, og resultatene fra tilgjengelige studier, inkludert flere meta-analyser, er til dels motstridende, både når det gjelder risiko for kreft generelt, men også spesifikke typer kreft. Få krefttilfeller og potensiell økt risiko for kreft som følge av underliggende sykdom (som for eksempel revmatoid artritt, RA) gjør det vanskelig å påvise en eventuell årsakssammenheng. Samtidig eller tidligere bruk av andre immunsuppressiva gjør det også vanskelig å trekke sikre konklusjoner om risiko ved bruk av et spesifikt legemiddel. I tillegg er det i mange av studiene kort behandlings- og/eller observasjonstid, og resultatene fra disse studiene sier lite om risikoen for kreftutvikling på sikt (1-9).

Risiko for basalcellekarsinom
I flere studier har den generelle forekomsten av kreft ikke vært økt ved bruk av TNF-alfa-hemmere, mens forekomsten av ikke-melanom hudkreft (som basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom) har vært økt. For eksempel ble det i 2011 på anmodning fra europeiske legemiddelmyndigheter gjennomført en større meta-analyse på randomiserte studier for infliksimab, adalimumab og etanercept på alle utprøvde indikasjoner. Meta-analysen inkluderte 74 randomiserte studier med til sammen 15 418 pasienter som fikk behandling med TNF-alfa-hemmer samt 7486 pasienter i kontrollgruppene. Gjennomsnittlig behandlingstid med TNF-alfa-hemmere var under 6 måneder. Forfatterne fant ingen generell økt risiko for kreft hos pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere, men risikoen for å få hudkreft av ikke-melanomtype var om lag fordoblet (2). Flere andre studier har imidlertid ikke vist økt risiko for ikke-melanom hudkreft. Selv om tilgjengelige data indikerer en reell risikoøkning, kan man derfor per i dag ikke konkludere sikkert om kausalitetsforholdet (1-9).

Risiko for tilbakefall av kreft
I tillegg til potensiell risiko for at TNF-alfa-hemmere skal indusere kreft, er det også bekymring for om bruk av TNF-alfa-hemmere gir økt risiko for residiv hos pasienter som tidligere har hatt kreft. Problemstillingen er imidlertid lite undersøkt, da pasienter med tidligere kreftsykdom blir ekskludert fra de fleste kliniske studiene. Noe data er imidlertid tilgjengelig. En britisk og en tysk registerstudie viste ikke økt risiko for tilbakefall av kreftsykdom. Relativt få krefttilfeller og mulig seleksjon av pasienter som ble satt på TNF-alfa-behandling gjør imidlertid at man ikke kan trekke noen sikre konklusjoner basert på disse studiene alene (9-12). Det kan også nevnes at i den britiske studien fikk 3 av 17 pasienter med tidligere melanom tilbakefall av malign sykdom under behandling med TNF-alfa-hemmer, sammenlignet med ingen av 10 pasienter med tidligere melanom som fikk tradisjonelle DMARDs. Antall inkluderte pasienter var imidlertid for lite til å konkludere om pasienter med melanom har økt risiko for tilbakefall under behandling med TNF-alfa-hemmere, og dette må undersøkes i ytterligere studier (9, 11). Pasienter med basalcellekarsinom/ikke-melanom hudkreft var for øvrig ekskludert fra disse studiene (11, 12).

Bruk av TNF-alfa-hemmer hos pasienter som har hatt kreft
Tidligere kreftsykdom er ikke angitt i preparatomtalen som noen direkte kontraindikasjon for bruk av etanercept eller øvrige TNF-alfa-hemmere. Det er dermed formelt sett ingen kontraindikasjon for bruk av etanercept hos denne pasienten. Preparatomtalen angir imidlertid at det bør utvises forsiktighet når TNF-alfa-hemmer vurderes til pasienter som tidligere har hatt malignitet eller ved vurdering av fortsatt behandling av pasienter som utvikler malignitet (13). Hva dette betyr i praksis er vanskelig å vurdere, og vi har derfor undersøkt hva som foreligger av nasjonale og internasjonale retningslinjer på områder.

Anbefalinger/retningslinjer

Norske retningslinjer
Sosial- og helsedirektoratet har gitt nasjonale faglige retningslinjer for bruk av TNF-alfa-hemmere og andre biologiske betennelsesdempende legemidler innen revmatologi, gastroenterologi og dermatologi, med siste revisjon i 2010. Angående malignitet hos pasienter med revmatologisk sykdom angis følgende:

Ved konstatert malign sykdom hos pasient som er aktuell for biologisk behandling, skal pasienten være ferdig behandlet og residivfri før behandlingsstart. Unntak kan gjøres dersom man etter nøye diskusjon med pasient og onkolog finner at mulig risiko ved slik behandling likevel er av underordnet betydning sammenlignet med eventuelle fordeler av behandlingen. Dersom det er tvil om kreftsykdommen er radikalt behandlet og ved kreftformer med kjent høy risiko for residiv er det nødvendig å rådføre seg med onkolog før oppstart med biologisk behandling. For pasienter med basalcellekarsinom er ikke TNF-alfa-hemmer kontraindisert (14). Vi ønsker imidlertid å bemerke at disse retningslinjene er 4 år gamle.

Britiske retningslinjer
Britiske revmatologer i regi av The British Society for Rheumatology (BSR) og Britisk Health Professionals (BHPR) har gitt retningslinjer for bruk av TNF-alfa-hemmere ved RA, også denne sist oppdatert i 2010. Følgende angis om bruk hos pasienter med kreft:

- Dersom kreft oppdages under behandling med TNF-alfa-hemmer skal/bør denne seponeres.
- Forsiktighet anbefales i forhold til bruk av TNF-alfa-hemmer hos pasienter som tidligere har hatt kreft (ikke nærmere utdypet).
- Effekten av TNF-alfa-hemmere på premaligne tilstander er ukjent, og forsiktighet anbefales med hensyn til bruk hos slike pasienter.
- I forhold til hudkreft anbefales generelt at pasienter informeres om at TNF-alfa-hemmere muligens kan gi økt risiko for dette, og at pasienten raskt må ta kontakt med lege ved nye vedvarende hudlesjoner. Retningslinjene angir ikke noe spesifikt om eventuell bruk av TNF-alfa-hemmer hos pasient som tidligere har hatt basalcellekarsinom eller annen form for hudkreft (15).

Amerikanske retningslinjer
The American college of rheumatology har gitt retningslinjer for bruk av DMARDs og biologiske legemidler hos pasienter med RA, sist oppdatert i 2012. Følgende angis i forhold til bruk av biologiske legemidler hos pasienter med kreft:

- Biologisk legemiddel (uansett type) kan brukes hos pasienter med behandlet solid malign svulst eller ikke-melanom hudkreft for mer enn 5 år siden.
- Bare rituximab anbefales hos pasienter med behandlet solid malign svulst eller ikke-melanom hudkreft for mindre enn 5 år siden, eller ved behandlet melanom eller lymfoproliferativ malignitet (to sistnevnte uten tidsgrense) (16).

Kanadiske retningslinjer
The Canadian Rheumatology Association ga i 2012 anbefalinger for bruk av tradisjonelle og biologiske DMARDs ved RA. Følgende angis i forhold til pasienter med kreft:

- Hos pasienter med tidligere solid svulst eller ikke-melanom hudkreft anbefales tradisjonelle DMARDs. TNF-alfa-hemmere bør brukes med forsiktighet, og hos pasienter som har hatt ikke-melanom hudkreft bør det foretas individuell vurdering i samråd med onkolog.
- Hos pasienter med tidligere lymfom frarådes TNF-alfa-hemmere (17).

Franske retningslinjer
The French Society for Rheumatology ga i 2013 sammen med franske helsemyndigheter anbefalinger for bruk av TNF-alfa-hemmere. Følgende angis om bruk hos pasienter med kreft:

- Hvis solid svulst påvises under behandling med TNF-alfa-hemmer skal/bør denne seponeres.
- Etter ferdigbehandling av kreften bør det gå minst 5 år før eventuell oppstart/re-oppstart med TNF-alfa-hemmer. Avgjørelse om oppstart bør tas i samråd med onkolog og etter informert samtykke fra pasient. En nytte/risiko-vurdering bør foretas hos pasienter med historikk på kreft med høy risiko for mikrometastaser, som for eksempel brystkreft og melanom.
- TNF-alfa-hemmere anses kontraindisert hos pasienter som ikke er ferdigbehandlet for kreftsykdommen, og hos pasienter med kreft med affeksjon av lymfeknuter og/eller ved metastatisk sykdom.
- TNF-alfa-hemmer anbefales ikke hos pasienter som har hatt solid svulst for mindre enn 5 år siden. Dersom tumoren var lokalisert uten tegn til at den var invasiv eller disseminert, og det ikke finnes andre alternativ til TNF-alfa-hemmer, kan man imidlertid i samråd med onkolog vurdere kortere venteperiode, forutsatt informert pasientsamtykke.

Ikke-melanom hudkreft er spesifikt omtalt:
- Etter basalcellekarsinom kan TNF-alfa-hemmer startes opp forutsatt at tumoren var lokalisert og effektivt behandlet.
- Ved plateepitelkarsinom bør det innhentes råd fra spesialist før eventuell oppstart med TNF-alfa-hemmer (18).

KONKLUSJON
Ferdigbehandlet basalcellekarsinom er ingen formell kontraindikasjon for bruk av etanercept eller øvrige TNF-alfa-hemmere, men slik behandling er ikke nødvendigvis uproblematisk. Nasjonale og internasjonale retningslinjer for bruk av TNF-alfa-hemmere mot RA hos pasienter med tidligere kreftsykdom er noe sprikende. Mens noen retningslinjer ikke angir noen begrensninger for bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter med ferdigbehandlet basalcellekarsinom, fraråder andre slik behandling før det har gått minst 5 år. Dette skyldes trolig at tilgjengelige data er tildels motstridende både når det gjelder risiko for kreft generelt, men også spesifikke typer kreft. Dokumentasjonen så langt tyder på at TNF-alfa-hemmere kan gi økt risiko for ikke-melanom hudkreft (deriblant basalcellekarsinom), men endelig kausalitetsforhold er ikke avklart. Man vet også lite om risiko for tilbakefall av malign sykdom ved bruk av TNF-alfa-hemmere.

Vi anbefaler derfor at man med utgangpunkt i ovenfor nevnte retningslinjer diskuterer problemstillingen med onkolog og pasient.

Referanser:

  1. Moulis G, Sommet A et al. Cancer risk of anti-TNF-alpha at recommended doses in adult rheumatoid arthritis: a meta-analysis with intention to treat and per protocol analyses. PLoS One 2012; 7(11): e48991.
  2. RELIS database 2011; spm.nr. 2485, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
  3. Clark DA. Do anti-TNF-alpha drugs increase cancer risk in rheumatoid arthritis patients? Inflammopharmacology 9. november 2012 (Epub ahead of print).
  4. Mercer LK, Green AC et al.The influence of anti-TNF therapy upon incidence of keratinocyte skin cancer in patients with rheumatoid arthritis: longitudinal results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2012; 71(6): 869-74.
  5. Haynes K, Beukelman T et al. Tumor necrosis factor alpha inhibitor therapy and cancer risk in chronic immune-mediated diseases. Arthritis Rheum 2013; 65(1): 48-58.
  6. Mariette X, Reynolds AV et al. Updated meta-analysis of non-melanoma skin cancer rates reported from prospective observational studies in patients treated with tumour necrosis factor inhibitors. Ann Rheum Dis 2012; 71(12): e2.
  7. Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 31. mars 2014 (Epub ahead of print).
  8. Ramiro S, Gaujoux-Viala C et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014; 73(3): 529-35.
  9. Stone JH. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors. Version 13.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. juni 2014).
  10. Mercer LK, Low AS et al. Anti-TNF therapy in women with rheumatoid arthritis with a history of carcinoma in situ of the cervix. Ann Rheum Dis 2013; 72(1): 143-4.
  11. Dixon WG, Watson KD et al. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy on cancer incidence in patients with rheumatoid arthritis who have had a prior malignancy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Care Res 2010; 62(6): 755-63.
  12. Strangfeld A, Hierse F et al. Risk of incident or recurrent malignancies among patients with rheumatoid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register RABBIT. Arthritis Res Ther 2010; 12(1):R5.
  13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Enbrel, b) Humira, c) Remicade, d) Simponi, e) Cimzia. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 3. september 2014).
  14. Sosial- og Helsedirektoratet. Nasjonale faglige retningslinjer for bruk av TNF-a hemmere og andre biologiske betennelsesdempende legemidler innen revmatologi, gastroenterologi og dermatologi. Revidert utgave februar 2010.
  15. Ding T, Ledingham et al. BSR and BHPR rheumatoid arthritis guidelines on safety of anti-TNF therapies. Rheumatology 2010; 49: 2217-9.
  16. Singh JA, Furst DE et al. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Research 2012; 64(5): 625-39.
  17. Bombardier C, Hazlewood GS et al. Canadian Rheumatology Association Recommendations for the pharmacological management of rheumatoid arthritis with traditional and biologic disease-modifying antirheumatic drugs: Part II Safety. J Rheumatol 2012; 39(8): 1559-82.
  18. Goëb V, Ardizzone M et al. Recommendations for using TNFa antagonists and French Clinical Practice Guidelines endorsed by the French National Authority for Health. Joint Bone Spine 2013; 80(6): 574-81.