SPØRSMÅL
Lege har en pasient som har brukt litium i over 20 år med svært god effekt. Pasient har som følge av behandlingen utviklet diabetes insipidus. Erfaringsmessig har pasienten blitt dårlig ved seponering. Hva er sjansen for å utvikle litium-utløst nyresvikt? Vil dosering en gang daglig være gunstigere med hensyn på nyreskade? Og er i så tilfelle effekten/stabiliteten av litiumbehandling den samme ved dosering en gang daglig?

SVAR
Litium er kjent for å påvirke nyrefunksjonen på to måter. Det kan gi en tubulær skade som fører til polyuri, polydipsi og diabetes insipidus. Dette er en forholdsvis vanlig bivirkning og tilkommer ofte tidlig i behandlingen. Ved kronisk langvarig behandling med litium vil diabetes insipidus ofte være en irreversibel bivirkning.

I sjeldnere tilfeller og til større bekymring, er litium assosiert med affeksjon av glomerulusfunksjon, stigende serumkreatinin og nedsatt clearance, hvilket påvirker renal filtrasjon og evnen til å skille ut litium. Alvorlig glomerulær skade og alvorlig nyresvikt ble først ansett som svært sjeldent på grunn av et fåtalls kasusrapporter. Det er imidlertid knyttet stor grad av usikkerhet til risiko for nyreskade/-svikt og per i dag vet vi fortsatt lite om omfanget av redusert nyrefunksjon ved langtidsbehandling med litium (1-5).

Glomerulær filtrasjonsrate (GFR) er mye brukt som et mål på redusert nyrefunksjon. Den gjennomsnittlige progresjonshastigheten for tap av GFR i litiumbehandlede pasienter er i en studie angitt å være 1-2 ml/min per år. I klinisk praksis måles imidlertid GFR sjelden hos litiumbehandlede pasienter og få studier har målt GFR hos denne pasientgruppen. Det er generelt vanskelig å sammenligne studier og pasienter samt reduksjon av GFR fordi en redusert GFR eller alvorlig nyresvikt, ofte først vil manifistere seg etter langvarig behandling med litium, i opptil 15-20 år. (5-7).

Det er heller ikke noe klar evidens for at seponering av litium eller redusert dose fører til at tapet av filtrasjonshastighet reduseres. Til tross for mangel på evidens er det likevel riktig å holde litiumkonsentrasjonen så lav som mulig, ned mot 0,6 mmol/l (5,8).

Det finnes heller ikke noe entydig svar på at dosering én gang daglig er bedre med tanke på nyreskade, men det finnes studier som kan tyde på det (9-11). En systematisk oversiktsartikkel fra 2012 som så på nyrefunksjonen hos eldre pasienter behandlet med litium fant imidlertid ingen forskjell i forverring av nyrefunksjon mellom pasienter som fikk én, to eller tre daglige doser med litium. Det ble heller ikke funnet forskjell i nyrefunksjon når litium ble gitt som depot kontra vanlig formulering (9).

I den samme oversiktsartikkelen refereres det imidlertid til tverrsnittstudier som har vist at dosering én gang daglig har gitt signifikant mindre polyuri sammenlignet med dosering to ganger daglig. Biopsiprøver viste at pasienter som fikk litium dosert mer enn to eller tre ganger daglig i større grad var assosiert med skader på nyrene (sklerotisk glomeruli og atrofisk tubuli) kontra de som fikk dosering én gang daglig. Det ble derfor spekulert i om en mulig regenerering av nyrene skjer i perioder med lavere litiumkonsentrasjoner. En teori er at dosering én gang daglig (gir perioder med lave litiumkonsentrasjoner) kan forsinke/hindre eventuell nedbryting av nyrene (9). Ikke alle studier kunne vise til at det var noen forskjell i biopsiprøver mellom de ulike doseringene og litteraturen kan således sies å være motstridende. Imidlertid viste ingen av studiene forskjell i toleranse eller effekt mellom de ulike doseringene (10).

Det er begrenset med informasjon om langtidsbruk av litium og spesielt om bruk som fortsetter inn i alderdommen. Mange pasienter har svært god nytte av litium og vil nødig slutte selv om de får aldersbetinget redusert nyrefunksjon eller har sykdommer som i seg selv kan påvirke nyrefunksjonen. Hos noen pasienter kan litium fortsatt være det best egnede stemningsstabiliserende midlet til tross for komorbiditet og en lav estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) (3-9).

OPPSUMMERING
Litium er et effektivt og mye brukt legemiddel i behandling av bipolar sykdom. Tross i utstrakt bruk vet vi fremdeles lite om hvilke langtidseffekter litium kan ha på nyrene. En oversiktsartikkel har ikke funnet at det er forskjell i nyrefunksjon hos pasienter som fikk litium dosert én, to eller tre ganger daglig. Biopsiprøver til pasienter som fikk litium to ganger daglig har i noen studier vist større skade på nyrene enn ved dosering én gang daglig. Samtidig er det ikke sett forskjeller i toleranse eller effekt mellom de ulike doseringene.

Referanser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). Lithionit (Lest: 2. juli 2014). http://www.legemiddelverket.no/spc
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (2. juli 2014).
  3. Edgar V Lerma. Renal toxicity of lithium. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: mai 2014).
  4. Bocchetta A, Ardau R et al. Duration of lithium treatment is a risk factor for reduced glomerular function: a cross-sectional study. BMC Med 2013; 11: 33. 
  5. Adam WR, Schweitzer I et al. Trade-off between the benefits of lithium treatment and the risk of chronic kidney disease. Nephrology (Carlton) 2012; 17(8): 776-9.
  6. McKnight RF, Adida M et al.  Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379(9817): 721-8. 
  7. Müller-Oerlinghausen B, Bauer M et al. Commentary on a recent review of lithium toxicity: what are its implications for clinical practice? BMC Med 2012; 10: 132. 
  8. Rej S, Abitbol R et al. Chronic renal failure in lithium-using geriatric patients: effects of lithium continuation versus discontinuation--a 60-month retrospective study. Int J Geriatr Psychiatry 2013; 28(5): 450-3. 
  9. Rej S, Herrmann N et al. The effects of lithium on renal function in older adults--a systematic review. J Geriatr Psychiatry Neurol 2012; 25(1): 51-61. 
  10. Carter L, Zolezzi M et al. An updated review of the optimal lithium dosage regimen for renal protection (Abstract). Can J Psychiatry 2013; 58(10): 595-600. 
  11. Singh LK, Nizamie SH et al. Improving tolerability of lithium with a once-daily dosing schedule (Abstract). Am J Ther 2011; 18(4): 288-91.