Orlistat
Per januar 2014 er orlistat det eneste godkjente legemidlet med indikasjon fedme som fortsatt er tilgjengelig på det norske markedet. Tidligere fantes Orlistat tilgjengelig både i form av Xenical (Roche) 120 mg reseptbelagte kapsler og Alli (GlaxoSmithKline) 60 mg kapsler som var unntatt fra reseptplikt, men begge produktene har siden sommeren 2012 vært midlertidig utgått. Begge styrkene markedsføres imidlertid fortsatt i Sverige og Danmark og parallellimportert Xenical er tilgjengelig på det norske markedet (1-4).

I 2012 ble nytte-risiko-profilen til orlistatpreparatene revurdert av de europeiske legemiddelmyndighetene (EMA) sin vitenskapelige komité for humane legemidler (CHMP). Bakgrunnen var mistanke om forhøyet risiko for leverbivirkninger, men man konkluderte med at det ikke forelå sterke holdepunkter for en slik risiko og markedsføringstillatelsen og tidligere behandlingsanbefalinger ble opprettholdt (5).

Nytte-risikoprofilen for orlistat er likevel omstridt og orlistat er blant legemidlene som er oppført på det franske uavhengige tidsskriftet Prescrires liste over legemidler som bør unngås selv om de fortsatt har markedsføringstillatelse. Prescrire slår fast at bivirkninger og interaksjonsrisiko ikke kan veies opp av et marginalt og forbigående vekttap, at slankemidler som sådan bør unngås og at fokus bør rettes mot diett og trening (6, 7).

Sentralt virkende vektreduksjonsmidler
I tillegg til orlistat, som klassifiseres som et perifert virkende vektreduksjonsmiddel, finnes også en gruppe på tolv virkestoff som klassifiseres som sentralt virkende vektreduksjonsmidler (tabell 1). Denne gruppen omfatter blant annet sibutramin (Reductil) som ble avregistrert i Norge i 2010 etter at CHMP anbefalte suspensjon av alle markedsføringstillatelser for medisiner som inneholder sibutramin. Basert på resultatene fra Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT)‐studien konkluderte CHMP med at nytte‐risikoprofilen til sibutramin ikke lenger er positiv (8, 9). Prescrire, Pharma-Kritik (Sveits), The Medical Letter (USA) og Arznei-Telegram (Tyskland) hadde på dette tidspunkt frarådet bruk av sibutramin i ni år (10).

Andre sentralt virkende vektreduksjonsmidler enn sibutramin har ikke vært godkjent eller markedsført i Norge (11). Åtte av de øvrige 11 virkestoffene ble dessuten allerede i 1999 anbefalt tilbaketrukket av CHMP på grunn av en uakseptabel sikkerhetsprofil, begrenset terapeutisk effekt og dermed en negativ nytte-risiko-profil (12). Amfepramon (Regenon) markesføres likevel fortsatt i Danmark som et anoreksikum. Det presiseres i preparatomtalen at manglende dokumentasjon på egentlige endepunkter gjør at amfepramon ikke generelt kan anbefales til behandling av fedme, men at preparatet kan forsøkes som et supplement til spesielt terapiresistente pasienter (13).

Et kombinasjonspreparat (Qsiva/Qsymia) som inneholder fentermin (tabell 1) og antiepileptikumet topiramat (hvor vektnedgang er en kjent bivirkning) ble godkjent i USA i 2012, men fikk ikke innvilget markedsføringstillatelse i Europa. CHMP fant at effekten av legemidlet ikke kan veie opp for bivirkningsrisikoen, spesielt knyttet til langtidseffekter av fentermin på hjerte- og karsystemet, men også psykiske bivirkninger og teratogene effekter av topiramat (14).

Blant de gjenværende stoffene finner vi lorcaserin (Belviq) som ble godkjent i USA i 2012, men, hvor søknaden om markedsføringstillatelse i Europa ble trukket etter at CHMP i sin behandling av søknaden stilte spørsmål ved flere sikkerhetsaspekter, blant annet knyttet til kreftrisiko og hjerte/karbivirkninger (15).

I denne ATC-gruppen finner vi også efedrinholdige kombinasjonspreparater (tabell 1). Lovlige registrerte legemidler for vektreduksjon med innhold av efedrin er ikke lenger vanlig i Europa, men efedrin er trolig den vanligste ulovlig tilsatte substansen til kosttilskudd som markedsføres for vektreduksjon (16).

Rimonabant
Siste virkestoff i ATC-gruppen «midler mot fedme» er rimonabant (Acomplia) – en cannabinoidreseptorblokker som ble avregistrert i Norge i 2008 etter anbefaling fra CHMP. Overvåking etter markedsføring avdekket at effektene var mindre og bivirkningene hyppigere enn hva studiene som lå til grunn for markedsføringstillatelsen hadde vist. Det var spesielt knyttet bekymring til risikoen for psykiatriske bivirkninger – i første rekke depresjon. Ved gjennomgang av nye data i 2008 fant CHMP at nytte-risiko-profilen var negativ. I USA ble rimonabant aldri innvilget markedsføringstillatelse. En enstemmig ekspertkomité fant at effekten av preparatet ikke kunne veie opp for de alvorlige bivirkningene (17, 18).

slanke graf

Figur 1. Antall brukere av antifedmepreparater i Norge i perioden 2004-2012. Tall fra Reseptregisteret, Nasjonalt folkehelseinstitutt (www.reseptregisteret.no).

Kosttilskudd til vektreduksjon
Kosttilskudd markedsføres ofte som «100 prosent naturlige», men gjentatte ganger er det avdekket ulovlig tilsetting av legemidler uten at dette er opplyst på pakningen. Slankemidler er en produktkategori som har vist seg å være særlig utsatt for slike ulovlige tilsetninger.

På pakningene fremstilles slankemidlene som naturlige og ufarlige, men beslag og analyser fra Tollvesenet viser at slankemidler som utgir seg for å være plantebaserte, ofte er tilsatt ulovlige legemidler. Tilsetningene finnes ofte i slankemidler som fås kjøpt på internett, men også i produkter kjøpt fra utsalgssteder i Norge eller i utlandet. Tre av de vanligste ulovlige tilsetningene er sibutramin, fenolftalein og efedrin (16).

En lang rekke ulovlige produkter solgt via internett og andre kanaler med innhold av sibutramin er avdekket både i Norge og andre land. Sibutramin ble, som tidligere angitt, trukket fra markedet i 2010 på grunn av alvorlige bivirkninger. Fenolftalein er et avføringsmiddel som er trukket fra markedet i mange land på grunn av kreftfare. Fra beslag i 2011 har tollaboratoriet påvist innhold av legemidlene sibutramin og fenolftalein i flere slankemidler (16).

Statens legemiddelverk har gjentatte ganger advart mot ulovlige kosttilskudd som inneholder efedrin eller Ephedra-urt. Slike midler har vært omsatt med produktnavn som Therma Power, Ephedra 850, El Tigre og Stack. Efedrin og Ephedra er sentralstimulerende stoffer som reduserer appetitten. Virkestoffet har en rekke bivirkninger som søvnløshet, forvirring, økt puls og økt blodtrykk. Efedrin kan være svært farlig, særlig for pasienter med hjertesykdom. Fra andre land er det rapportert dødsfall ved bruk av efedrin som slankemiddel (16, 19).

Konklusjon
Orlistat er per i dag det eneste godkjente legemidlet med indikasjon fedme som fortsatt er tilgjengelig på det norske markedet. Nytte-risikoprofilen for orlistat er likevel omstridt og RELIS støtter Prescrires vurdering om at bivirkninger og interaksjonsrisiko ikke kan oppveies av et marginalt og forbigående vekttap. Sentralt virkende vektreduksjonsmidler og cannabinoidreseptorblokkere har også en negativ nytte-risiko-profil og har per i dag ingen plass i behandlingen av fedme. Til sist må det advares mot slankemidler som selges som kosttilskudd, da det gjentatte ganger er avdekket ulovlig tilsetting av legemidler med stort skadepotensial. RELIS ender følgelig på en velkjent konklusjon: For vektreduksjon har slankemidler så langt vært forbundet med liten og forbigående effekt og risiko for alvorlige bivirkninger. Fokus bør rettes mot diett og trening. Eller som det sto å lese i National Health Service (NHS)’ nyhetsbrev i romjulen (20): «Let’s be frank. There is only one entirely valid evidence-based diet and weight loss story. And this is it: if you want to lose weight then you need to regularly expend more calories than you consume”.

Referanser:

  1. Statens legemiddelverk. Mangelsituasjoner og avregistreringer 2012. http://www.legemiddelverket.no/Godkjenning_og_regelverk/
    Legemiddelmangel_og_avregistreringer/Sider/default.aspx
    (Lest: 2. januar 2014).
  2. FASS. Läkemedel. Alli, Xenical http://www.fass.se/ (Lest: 2. januar 2014).
  3. Pro.medicin.dk. A08AB Malabsorptiva. http://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/grupper/29030 (Lest: 2. januar 2014).
  4. Statens legemiddelverk. Legemiddelsøk: Xenical. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok/ (Lest: 2. januar 2014).
  5. European Medicines Agency (EMA). European Medicines Agency confirms positive benefit-risk balance of orlistat-containing medicines. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/public_health_alerts/2012/02/
    human_pha_detail_000053.jsp&mid=WC0b01ac058001d126
    (Publisert: 16. februar 2012)
  6. Anon. Towards better patient care: drugs to avoid. Prescrire Int 2013; 22(137): 108-11.
  7. Anon. Obesity: a low-calorie diet and physical activity remain the best choice.  Prescrire Int 2006; 15(84): 141.
  8. Felleskatalogen AS. Utgåtte preparater 2010. http://www.felleskatalogen.no/ (Lest: 2. januar 2014).
  9. Statens legemiddelverk. Seksjon for legemiddelovervåking. Bivirkningsrapport 2009. Tilgjengelig via http://relis.no/Bivirkninger/Arsrapporter 
  10. Anon. Sibutramine – Slight weight loss; but also a slicht rise in blood pressure… Prescrire Int 2001; 10(55): 140-5. 
  11. Rådgiver, Seksjon for legemiddelovervåking. Statens legemiddelverk, pers. medd. 3. januar 2014. 
  12. European Medicines Agency (EMA). Pressemelding CPMP/2325/99 (9. september 1999) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2009/
    12/WC500017629.pdf
  13. Pro.medicin.dk. Regenon. http://pro.medicin.dk/Medicin/Praeparater/115 (Sist oppdatert: 25. oktober 2013)
  14. European Medicines Agency (EMA). Refusal of the marketing authorisation for Qsiva (phentermine/topiramate). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002350/WC500139215.pdf (21. februar 2013)
  15. European Medicines Agency (EMA). Questions and answers on the withdrawal of the marketing-authorisation application for Belviq. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/
    2013/05/WC500143811.pdf
    (30. mai 2013) 
  16. Statens legemiddelverk. Advarer mot slankemidler. http://legemiddelverket.no/Bruk_og_raad/raadtilforbruker/Kosttilskudd/Sider/Advarer-mot-slankemidler.aspx (Lest: 3. januar 2014)
  17. European Medicines Agency (EMA). Assessment report for Acomplia. Procedure No. EMEA/H/C/000666/A20/0012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
    document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000666/WC500021280.pdf
    (Publisert: 16. januar 2009)
  18. U.S. Food and Drug Administration (FDA).  Questions and Answers about FDA’s Initiative Against Contaminated Weight Loss Products. http://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/consumers/questionsanswers/ucm136187.htm (Sist oppdatert: 3. september 2013) 
  19. Statens legemiddelverk. Legemiddelverket advarer: Slankemidler med efedrin. http://legemiddelverket.no/Nyheter/Bivirkninger/Sider/
    Legemiddelverket-advarer---Slankemidler-med-efedrin.aspx
    (Publisert: 17. april 2009)
  20. National Health service. Researchers: your guide to hitting the headlines. http://www.nhs.uk/news/2013/12December/Pages/your-guide-to-hitting-the-headlines.aspx (27. desember 2013)