Både makrolidantibiotikumet azitromycin og antidepressive legemidler er assosiert med forlengelse av QTc-intervallet og Torsades des Pointes (TdP) i varierende grad. Kombinasjon av slike legemidler kan øke risikoen for alvorlig ventrikulær arytmi. Her diskuteres bruk av azitromycin hos pasienter som behandles med antidepressiva, og når det bør tas EKG. Økt oppmerksomhet ved forskrivning kan redusere risikoen ved samtidig bruk av disse legemidlene.

Ervervet langt QT syndrom
Risikoen for å utvikle forlenget QTc-tid som følge av legemiddelbruk er størst ved oppstart av legemidler som er assosiert med QTc-forlengelse, og kvinner har omtrent doblet risiko for å utvikle legemiddelindusert TdP (1). Risikofaktorer for å utvikle alvorlig arytmi som følge av legemiddelindusert QTc-forlengelse er blant annet forlenget QTc-tid i utgangspunktet, underliggende hjertesykdom, bradykardi, elektrolyttforstyrrelser, redusert nyre- og leverfunksjon, høy plasmakonsentrasjon av utløsende legemiddel og samtidig bruk av andre legemidler med risiko for QTc-forlengelse (1-3). Familiær risiko for forlenget QTc-tid og TdP bør også vurderes.

Azitromycin, QTc-forlengelse og TdP
Nettsiden CredibleMeds, som vedlikeholder en database over legemidler med QTc-påvirkning og risiko for TdP, har klassifisert azitromycin som et legemiddel med kjent risiko for utvikling av forlenget QTc-tid og TdP selv ved bruk innenfor offisielle anbefalinger (4). Hvorvidt bruk av azitromycin medfører økt risiko for kardiovaskulær død er uavklart (5,6,7). I flere av TdP-tilfellene som er rapportert ble det samtidig brukt et annet legemiddel som kunne gi QTc-forlengelse (6). Pasienter med andre risikofaktorer, inkludert kvinner, eldre og pasienter med hjertesykdom, ser ut til å være mest utsatt (8,9). I preparatomtalen for azitromycin angis det at det bør utvises forsiktighet ved andre samtidige risikofaktorer, som blant annet samtidig bruk av antidepressiva, på grunn av risiko for QTc-forlengelse og alvorlige arytmier som TdP (10).

Andre makrolidantibiotika synes også å være forbundet med forlenget QTc-tid (6,7,10,11,12).

Antidepressiva, QTc-forlengelse og TdP
Det å bestemme absolutt eller relativ risiko for legemidler som er assosiert med QTc-forlengelse og TdP er vanskelig, siden tilgjengelige data stort sett er fra kasusrapporter eller små observasjonsstudier (1). Ut fra det som er kjent i litteraturen ser imidlertid citalopram og escitalopram ut til å være blant de selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) som i størst grad er assosiert med slik risiko (2,4,6,13,14). For escitalopram og citalopram er risikoen doseavhengig, og er først og fremst et problem ved høyere doser (6,15,16). I henhold til preparatomtalene er citalopram og escitalopram kontraindisert ved samtidig bruk av andre legemidler som er kjent for å forlenge QTc-intervallet (17,18). Andre SSRI synes å være forbundet med QTc-forlengelse ved visse betingelser (bl.a. høye doser, hypokalemi, medfødt lang QTc-tid) (4,6,14). Trisykliske antidepressiva har tradisjonelt vært forbundet med risiko for utvikling av TdP (14). CredibleMeds har imidlertid nylig klassifisert disse som legemidler som er forbundet med TdP under visse betingelser, eller til gruppen av legemidler som kan gi QTc-forlengelse, men hvor det er utilstrekkelig dokumentasjonen for at legemidlene øker risikoen for utvikling av TdP ved terapeutisk bruk (4). Venlafaxin er også klassifisert i den sistnevnte gruppen (4).

Samtidig bruk av azitromycin og antidepressiva
Etter det vi kan se er det ikke grunnlag for generelt å fraråde samtidig bruk av azitromycin og antidepressiva, men forhold hos hver enkelt pasient må vurderes. Et svensk legemiddelinformasjonssenter ved Karolinska Universitetssykehus har gjort en liknende vurdering når det gjelder samtidig bruk av azitromycin og SSRI, med unntak av citalopram og escitalopram (6). For citalopram/escitalopram er risiko for TdP sannsynligvis mindre ved lav dosering (16). En samlet nytte-risikovurdering bør gjøres i det enkelte tilfellet.

EKG-monitorering?
Konsekvensene for de som får alvorlig QTc-forlengelse med påfølgende alvorlige arytmi kan være fatale, selv om dette er sjeldent. Utover kjente risikofaktorer for arytmi er det vanskelig å forutsi hvem som kan rammes. EKG-undersøkelse før oppstart av azitromycin vil kunne avdekke pasienter som i utgangspunktet har forlenget QTc-tid.

I en studie av risikofaktorer for QTc-forlengelse og risiko for død hos over 50 000 innlagte pasienter ved Mayo Clinic i USA hadde 2 % av pasientene QTc over 500 ms, noe som økte mortalitetsrisikoen betydelig (nær 4-ganger) (19). Legemidler med QT-forlengende potensiale og elektrolyttforstyrrelser hadde større effekt på mortalitetsraten sammenlignet med QT-forlengende diagnose. Motalitetsrisikoen økte videre med antall pro-QTc-forlengende faktorer. Interessant nok var dødeligheten i denne studien lavere blant de som hadde hjerte-karsykdom tross høyere alder, noe forfatterne mener skyldes at disse ble fulgt opp av kardiologer som muligens var mer oppmerksomme på problemstillingen. Det er usikkert i hvilken grad resultatene fra denne studien er overførbare til en somatisk friskere pasientgruppe, men resultatene gir uansett grunn til å ta problemstillingen alvorlig.

Nettstedet Credible Meds gir noen generelle retningslinjer for når man bør ta EKG (20). Grovt sett anbefaler de EKG der det foreligger symptomer eller særlige risikofaktorer for arytmi hos pasienten eller i nær familie (se nettsiden). En artikkel som diskuterer om EKG-monitorering bør foretas rutinemessig ved bruk av antipsykotiske legemidler konkluderer med at dette bør foretas ved hjerterisiko eller hvis legemidlet som skal forskrives har en kjent økt risiko for TdP eller plutselig død (21). I en artikkel som omtaler makrolidantibiotika og EKG-monitorering foreslår forfatterne at EKG bør tas daglig ved bruk av makrolidantibiotika, og at kombinasjoner med andre legemidler som kan gi QTc-forlengelse bør unngås (22).

Vi mener det bør vurderes i hvert enkelt tilfelle hvorvidt EKG-monitorering skal foretas dersom azitromycin gis i kombinasjon med antidepressiva, avhengig av eventuelle risikofaktorer hos pasienten, og hvilken risiko for QTc-forlengelse og TdP som er kjent for det aktuelle antidepressivum ved aktuell dose. I tilfeller der det foreligger risikofaktorer for arytmi hos pasienten bør EKG tas før oppstart. Problemstillingen er også diskutert med kardiolog. Ved kombinasjon av antidepressivum med en kort kur med azitromycin anser vi eventuelt EKG-undersøkelse før oppstart (ikke videre monitorering) som mest aktuelt.

Oppsummering
Azitromycin er klassifisert som et legemiddel med kjent risiko for utvikling av forlenget QTc-tid og Torsades de Pointes (TdP), og antidepressive legemidler er også i varierende grad assosiert med QTc-forlengelse og TdP. Det er betydelig usikkerhet knyttet til den relative risikoen for å utvikle alvorlige arytmi ved bruk av de aktuelle legemidlene, men kombinasjon av slike legemidler kan øke risikoen for alvorlig ventrikulær arytmi. Andre risikofaktorer for forlenget QTc-tid og arytmi hos den enkelte pasient må også vurderes. EKG-undersøkelse før oppstart med azitromycin i kombinasjon med antidepressiva kan være nyttig. Vi mener det bør vurderes i hvert enkelt tilfelle om EKG skal tas, avhengig av eventuelle risikofaktorer hos pasienten, og hvilken risiko for QTc-forlengelse og TdP som er kjent for det aktuelle antidepressivum ved aktuell dose. I tilfeller der det foreligger andre risikofaktorer for arytmi hos pasienten bør EKG tas før oppstart.

Referanser
  1. Berul CI, Seslar SP. Acquired long QT syndrome. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Last updated: 6. Juli 2013).
  2. Wenzel-Seifert K, Wittmann M et al. QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of Torsades des Pointes. Dtsch Arztebl Int 2011;108(41):687-93.
  3. RELIS database 2014; spm.nr. 5257, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database) 
  4. CredibleMeds Worldwide. Resources for Healthcare Professionals. www.crediblemeds.org. (Søk 13. mai 2015).
  5. Kumaresan R, Palaian S et al. Risk of Cardiovascular Effects with Azithromycin. J Clin Diagn Res. 2015; 9(1): FL01.
  6. Drugline database 2014; spm.nr. 24510.
  7. Graziani AL. Azithromycin, clarithromycin, and erythromycin. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Last updated: 6. Oct 2014).
  8. Hancox JC, Hasnain M et al. Azithromycin, cardiovascular risks, QTc interval prolongation, torsade de pointes, and regulatory issues: A narrative review based on the study of case reports. Ther Adv Infect Dis. 2013;1(5):155-65.
  9. Howard PA. Azithromycin-induced proarrhythmia and cardiovascular death. Ann Pharmacother. 2013;47(11):1547-51.
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Azitromax. http://www.legemiddelverket.no /legemiddelsok (Sist oppdatert: 24. juni 2013)
  11. RELIS database 2014; spm.nr. 5061, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database) 
  12. Hancox JC, Hasnain M et al. Erythromycin, QTc interval prolongation, and torsade de pointes: Case reports, major risk factors and illness severity. Ther Adv Infect Dis. 2014;2(2):47-59.
  13. RELIS database 2013; spm.nr. 4655, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database) 
  14. Side effects of antidepressant medications. Graphic 62488 in UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Version 9.0).
  15. Hirsch M, Birnbaum RJ. Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Last updated: 10. Mar 2015).
  16. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA Drug Safety Communication: Revised recommendations for Celexa (citalopram hydrobromide) related to a potential risk of abnormal heart rhythms with high doses. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm297391.htm
  17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cipralex. http://www.legemiddelverket.no /legemiddelsok (Sist oppdatert: 7. oktober 2013)
  18. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cipramil. http://www.legemiddelverket.no /legemiddelsok (Sist oppdatert: 23. mai 2013)
  19. Haugaa KH, Bos JM et al. Institution-wide QT alert system identifies patients with a high risk of mortality. Mayo Clin Proc. 2013;88(4):315-25.
  20. CredibleMeds Worldwide. Overview of Long QT Syndrome and Torsades de Pointes. https://www.crediblemeds.org/healthcare-providers/practical-approach/
  21. Shah AA, Aftab A et al. QTc prolongation with antipsychotics: is routine ECG monitoring recommended? J Psychiatr Pract. 2014 ;20(3):196-206.
  22. Guo D, Cai Y, Chai D, Liang B, Bai N, Wang R. The cardiotoxicity of macrolides: a systematic review. Pharmazie. 2010;65(9):631-40.