Problemstilling
Hos psykiatriske pasienter er det ofte aktuelt å bruke escitalopram som tillegg til antipsykotisk behandling. Dette er nå et problematisk behandlingsregime etter at det kom advarsel om risiko for QT-forlengelse ved bruk av escitalopram (og citalopram), samt kontraindikasjon mot å kombinere disse midlene med andre legemidler som gir økt risiko for QT-forlengelse.

Informasjon fra myndighetene
Legemiddelverket publiserte i februar 2012 en advarsel om at det er en sammenheng mellom høye doser escitalopram og citalopram og forlenget QT-intervall (1,2). Dette var basert på en gjennomgang europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) hadde gjort (3).

I gjennomgangen fra EMA, omtales en studie fra produsenten (ikke publisert) der friske frivillige hadde fått 10 og 30 mg escitalopram daglig (3). Studien var randomisert, dobbel blind og placebokontrollert. Det ble målt en endring fra utgangsverdien for QTc på 4,3 msec (90% KI: 2,2-6,4) for de som fikk 10 mg, og 10,7 msec (90 % KI: 8,6-12,6) for de som fikk 30 mg escitalopram. For citalopram viser en analyse fra FDA at en dose på 60 mg per dag ga en gjennomsnittlig forlengelse av QTc-tiden på 18,5 msec (90 % KI: 16,0-21) sammenlignet med 8,5 msec (90 % KI: 6,2-10) for 20 mg daglig (4).

I tillegg har EMA analysert bivirkningsrapporter og ytterligere data fra produsent (3). Her ble det sett at QT-forlengelse og ventrikkelarytmier assosiert med escitalopram i hovedsak ble sett hos kvinner med tilleggsrisiko som hypokalemi, preeksisterende QT-forlengelse eller annen hjertesykdom. De fleste rapporterte tilfellene hadde en tidsmessig sammenheng med oppstart av escitalopram eller doseøkning, og/eller andre risikofaktorer. Det var ikke beskrevet hvilke doser som var brukt i de bivirkningsrapportene som var gjennomgått. Vi har henvendt oss til legemiddelverket vedrørende dette, men de kunne ikke gi svar utover det som står i EMA’s rapport (5).

Resultatet av EMA’s gjennomgang er at både citalopram og escitalopram har blitt kontraindisert til pasienter med kjent QT-forlengelse eller medfødt forlenget QT-tid. De har også blitt kontraindisert til pasienter som bruker andre legemidler med kjent risiko for QT-forlengelse (6). Dette vil for eksempel gjelde flere antipsykotika (1,2).

Problematisk kontraindikasjon
I Norge (og EU) gjelder altså kontraindikasjonen over for både citalopram og escitalopram. I USA derimot, har de ikke kommet med en slik kontraindikasjon. Der er det kun gitt en forsiktighetsregel for citalopram og risiko for QT-forlengelse ved doser >40 mg, men ikke for escitalopram. Dette begrunnes i at QT-forlengelsen ved bruk av 30 mg escitalopram (10,7 msec) ikke er klinisk signifikant og dermed ikke krever noen advarsel (4).

Det er ikke entydig definert hva som er en klinisk signifikant QT-forlengelse, og som dermed øker risikoen for alvorlige arytmier som torsades de pointes og plutselig hjertedød. Generelt er det anslått at QTc-tiden er klinisk signifikant og utgjør en risiko hos pasienter når QTc >500 msec, eller når et legemiddel har endret QTc-tiden med mer enn 60 msec (7,8). Fra et regulatorisk perspektiv (USA) er det angitt at legemidler som i gjennomsnitt øker QT-tiden med mer enn 20 msec har en tilstrekkelig økt sannsynlig for å gi arytmi (9). QT-forlengelsen som er vist for 30 mg escitalopram (10,7 msec) er altså godt under denne grensen, mens 60 mg citalopram ga en QT-forlengelse omkring 20 msec.

Videre er det omdiskutert hvor reell risikoen er for arytmier og plutselig hjertedød ved bruk av citalopram/escitalopram. Wieweg og medarbeidere har gjennomgått publisert litteratur for citalopram og fant ingen tilfeller av plutselig hjertedød blant pasienter som tok opp til 60 mg citalopram daglig og som var uten risikofaktorer for forlenget QTc-intervall og torsades de pointes (8). I en stor registerstudie med citalopram (n=618450) og sertralin (n=365898) ble det ikke funnet noen økt risiko for hjertedød med citalopram (10). Doser over 40 mg var assosiert med lavere risiko for ventrikulære arytmier enn doser under 20 mg daglig. Dette står i kontrast til myndighetenes advarsel mot høye doser citalopram. Imidlertid kan en slik studie ha svakheter (confounders, bias), som at pasienter med en eventuell risiko har fått forskrevet lavere doser. Allikevel kan denne studien, samt andre studier som ikke har vist økt risiko for hjertebivirkninger av citalopram, gi grunn til å stille spørsmål ved myndighetenes advarsel (11).

I Norge har vi som følge av advarselen om forlenget QT-tid fått en kontraindikasjon mot bruk av citalopram og escitalopram hos pasienter som samtidig bruker et annet legemiddel som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Dette gjelder blant annet flere antipsykotika. Hos hjertefriske pasienter, uten risikofaktorer, må risikoen for arytmi og plutselig hjertedød antas å være svært lav ved kombinasjon av citalopram/escitalopram og et antipsykotikum. Er det da riktig å kontraindisere en slik kombinasjon? Eller vil dette være med å svekke betydningen av kontraindikasjoner som noe som ikke skal gjøres?

Det som imidlertid er viktig er å vurdere risikofaktorer hos pasienter før forskrivning av citalopram/escitalopram. Risikofaktorer for arytmier som torsades de pointes er høy alder, hjertsvikt, nylig hjerteinfarkt, bradyarytmier, hypokalemi, hypomagnesemi, samt gentisk predisposisjon (1,2,7). Dette er omtalt under advarsler og forsiktighetsregler for escitalopram og citalopram (6), og disse preparatene må brukes med forsiktighet hos pasienter med slike risikofaktorer. Kanskje burde kombinasjon med andre legemidler som kan øke QT-tiden, også vært plassert under forsiktighetsregler.