Laktacidose er i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) beskrevet som en svært sjelden bivirkning av metformin. Hos pasienter som utvikler bivirkningen er det imidlertid betydelig fare for et alvorlig sykdomsforløp. Metabolske bivirkninger (i all hovedsak laktacidosetilfeller) utgjør 100 av totalt 168 registrerte bivirkningsmeldinger på metformin i den norske bivirkningsdatabasen. Av de 100 meldte tilfellene av mistenkt metforminassosiert laktacidose endte 41 fatalt. I et materiale av spontanrapporterte bivirkninger vil alvorlige og dødelige tilfeller ofte være overrepresentert, fordi disse oppleves mer dramatisk av helsepersonell og derfor meldes oftere. Samtidig er det også tidligere påpekt at metforminassosiert laktacidose trolig underrapporteres fordi pasientene enten dør før man får stilt diagnosen, eller at diagnosen ikke er erkjent når de overlever, da laktatnivået for eksempel ikke er blitt målt, og metforminkonsentrasjonen er ukjent. Det kan også tenkes at metforminassosiert laktacidose ikke blir rapportert fordi tilstanden ofte bare er en del av et komplisert sykdomsbilde (1-4).

I SPC for metformin presiseres under advarsler og forsiktighetsregler at ekstra forsiktighet bør utvises i situasjoner hvor nyrefunksjonen kan være nedsatt for eksempel i tilfeller av dehydrering (alvorlig diaré eller oppkast), ved behandlingsoppstart med antihypertensiva eller diuretikabehandling og når en starter behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs). I disse akutte tilfellene bør metforminbehandlingen midlertidig opphøre (1).

Metforminassosiert laktacidose skyldes opphopning av metformin og er i praksis alltid forårsaket av reduserte utskillelse av metformin i nyrene på grunn av kronisk eller akutt nedsatt nyrefunksjon. Legemidler som påvirker hemodynamikken i nyrene er derfor viktige risikofaktorer for utvikling av nedsatt nyrefunksjon og metforminassosiert laktacidose. Det er særlig to mekanismer hvis intakte funksjon er viktig for å opprettholde glomerulær filtrasjon ved fall i perfusjonstrykket, som ved dehydrering og blodtrykksfall av andre årsaker: Prostaglandiner medierer vasodilatasjon i den afferente arteriolen i glomerulus og angiotensin II medierer vasokonstriksjon i den efferente arteriolen. Samtidig bruk av legemidler som hemmer dannelsen eller virkningen av prostaglandiner (NSAIDs) og angiotensin II (ACE-hemmere og angiotensin II-antagonister) øker følgelig risikoen for metforminassosiert laktacidose. Spesielt utsatt er pasienter med allerede sviktende autoregulering, som ved hypertensjon, høy alder, diabetes, hjertesvikt eller nyresykdom (1-6).

Gjennomgående for de metforminassosierte laktacidosene er at pasienten har høy alder og svært ofte er dehydrert som følge av interkurrent sykdom. At eldre pasienter som behandles med metformin kontakter lege for vurdering dersom de blir akutt syke med dehydrering (oppkast, diaré, redusert væskeinntak) kan derfor ikke understrekes for ofte. Spesielt viktig er dette hos pasienter som også behandles med ACE-hemmere eller angiotensin II-antagonister. Til disse pasientene kan det også overveies om pasienten bør gis generelle råd angående reduksjon av dosen eller seponering av medikamentene ved interkurrent sykdom med dehydrering. Risikopasienter må også advares mot bruk av NSAIDs som kan kjøpes reseptfritt både i og utenfor apotek. Samtidig bruk av ACE-hemmer/angiotensin II-antagonist, NSAID og diuretikum er tidligere beskrevet som en «triple whammy» når det gjelder risiko for å utløse akutt nyresvikt (2, 4, 7).

KONKLUSJON
Laktacidose er en sjelden, men potensielt svært alvorlig bivirkning av metformin. Bivirkningen skyldes metforminopphopning og forekommer ved akutt eller kronisk nyresvikt – ofte hos eldre pasienter behandlet med ACE-hemmer/angiotensin II-antagonist, diuretika og/eller NSAIDs. Interkurrent sykdom med redusert væskeinntak og dehydrering er ofte utløsende årsak. RELIS oppfordrer helsepersonell til å være spesielt oppmerksom på denne bivirkningen hos pasientgrupper hvis nyrefunksjon eller komorbiditet tidligere innebar kontraindikasjon og å melde på mistanke ved metabolske bivirkninger hos pasienter behandlet med metformin