Spørsmål til RELIS:
RELIS har fått flere spørsmål fra leger om bruk av Levaxin (levotyroksin) under graviditet og amming. Er det noen risiko forbundet med bruk av levotyroksin i svangerskap? Hvor mye øker man dosen når kvinnen blir gravid? Hvor ofte kontrollerer man med blodprøver? Kontrollerer man noe mer enn fritt T4 og TSH? Er det generelt bedre å ligge litt for høyt enn litt for lavt? Hva er referanseområdene for TSH? Hva er farene ved for lav versus for høyt inntak av levotyroksin i svangerskapet? Er det risiko for at barnet kan få tyreoideasykdom etter fødsel? Hvordan er det med levotyroksin og amming? Hvor ofte skal man kontrollere barnet for stoffskiftesykdom etter fødsel?

Svar

Bakgrunn
Hypotyreose assosieres ofte med sykdom som rammer middelaldrende kvinner, men hypotyreose forekommer også hos yngre kvinner i fertil alder og insidensen ser ut til å være økende. I følge reseptregisteret var det i 2011 ca. 149 000 kvinnelige brukere av levotyroksin i Norge, hvorav ca. 17 000 var i aldersgruppen 20-40 år. De sist fem år har det vært en økning i antall brukere i denne aldersgruppen med om lag 2400 (1). Siden hypotyreose hos mor under svangerskapet har skadelige effekter for både fosteret og kvinnen selv, er det viktig at kvinnene blir adekvat behandlet både i forkant og under svangerskapet. Kvinner i fertil alder som bruker levotyroksin bør derfor få informasjon om dette før de planlegger graviditet. Det anbefales TSH mellom 0,5 og 2,0 mIU/l ved konsepsjon (2).

Er det noen risiko forbundet med bruk av Levaxin (levotyroksin) i svangerskap?
Nei, det er tvert imot forbundet med risiko både for mor og barn dersom substitusjonsbehandlingen med levotyroksin ikke er adekvat (2). Noen pasienter bruker en kombinasjon av levotyroksin og liotyronin (T3) for sin hypotyreose. Kvinner som ønsker å bli gravide bør kun bruke levotyroksin. Behandling med T3 under svangerskap anbefales ikke (3).

Hvor mye øker man dosen når kvinnen er gravid?
Substitusjonsbehovet øker hos gravide, og økningen er størst i første halvdel av svangerskapet. Norsk legemiddelhåndbok anbefaler at dosen bør høynes etter prøvesvar (2). Det kan allerede få uker etter befruktning være behov for doseøkning (4), og TSH bør derfor måles kort tid etter befruktning (5). En studie fra USA som undersøkte TSH ved første svangerskapskontroll hos gravide som stod på levotyroksin mot hypotyreose, viste at én av fire hadde høy TSH. Det indikerer at de ikke var adekvat substituert (4). Nye retningslinjer anbefaler derfor at kvinner som er eutyreote ved konsepsjon etter avtale med lege, selv øker dosen av levotyroksin med 25-30 % så snart graviditeten er påvist, for å unngå en forsinket doseøkning (3,6,7). Kvinnen bør så ta kontakt med lege for videre oppfølging. Mange har ved slutten av graviditeten en levotyroksin-dose som er 1,5–2 ganger høyere enn den dosen de brukte før de ble gravide (2).

Kontrollerer man noe mer enn T4 og TSH?
Det er TSH og T4 som måles. Serum TSH er den viktigste indikatoren for tyreoideastatus hos gravide med primær hypotyreose (3). Under graviditet øker østrogenproduksjonen kraftig, spesielt i første trimester. Det fører til en økning i konsentrasjonen av TBG (tyroksinbindende globulin), som er én av årsakene til at levotyroksindosen ofte må økes med minst 50 %, og at doseøkningen bør skje i første trimester. Resultatene av de andre funksjonsprøvene kan være vanskelige å tolke, fordi vanlige referanseområder ikke gjelder på grunn av økningen i TBG (8). Referanseområdet for fritt T4 varierer også stort mellom ulike målemetoder (3), og det er derfor nødvendig med metodespesifikke data. 
TSH-reseptor antistoffer (TRAS) bør kontrolleres i første og siste trimester hvis pasienten er hypotyreot etter tidligere behandling med radioaktivt jod eller tyreoideakirurgi for en Graves sykdom (3).

Hva er referanseområdet for TSH?
Nyere amerikanske retningslinjer anbefaler trimesterspesifikke referanseområder (3,9). Høy konsentrasjon av koriongonadotropin (hCG) kan ha stimulerende effekt på TSH-reseptoren, og fysiologisk føre til lave TSH-verdier, spesielt i første trimester. Nedre normale referansegrense for TSH kan derfor være vanskelig å definere, og går vanligvis lavt (ned til 0,1 mIU/l ). Øvre referansegrense av TSH er også lavere i første trimester (< 2,5 mIU/l) enn senere i graviditeten (< 3,0 mIU/l) på grunn av hCG påvirkningen. Dette må tas hensyn til ved vurdering av prøvesvar hos en gravid kvinne (10).

Hvor ofte kontrollerer man med blodprøver?
Behovet for mer tyroksin vil melde seg i første trimester, og TSH bør derfor måles allerede kort tid etter befruktning (5). Det er vist at behovet for levotyroksin øker de første 16-20 ukene etter befruktning og deretter når et platå. Nye amerikanske retningslinjer foreslår derfor at serum TSH måles hver 4. uke i første halvdel av svangerskapet, og deretter sjekkes minimum en gang mellom uke 26 og uke 32 (3).

Hva er farene ved hypotyreoid tilstand i svangerskapet? Er det bedre å ligge litt for høyt enn litt for lavt?
Hypotyreose hos mor under svangerskap er ugunstig både for mor og barn, og de negative effektene er størst der mor har kliniske symptomer på hypotyreose. Det er assosiert med økt risiko for svangerskapsavbrudd, svangerskapsindusert hypertensjon og preeklampsi. Anemi og postpartum blødninger har vært rapportert i flere retrospektive kohortestudier. Hypotyreose hos mor kan bidra til økt risiko for for tidlig fødsel, lav fødselsvekt og økt perinatal mortalitet og morbiditet. Negative effekter på barnets nevrologiske utvikling og lavere IQ er også dokumentert (11). Ved overbehandling med tyreoideahormoner er det vist en økning i risiko for svangerskapsavbrudd, men risikoen anses som liten (12).

Hva med gravide kvinner med subklinisk/mild hypotyreose?
Dersom en kvinne med kjent subklinisk hypotyreose (TSH over øvre referanseområdet for gravide og fritt T4 innenfor normalområdet) er positiv for anti-TPO , bør hun behandles med levotyroksin i svangerskapet. Er kvinnen anti-TPO-negativ er dokumentasjonen utilstrekkelig til å gi anbefalinger for eller mot behandling med levotyroksin. Dersom kvinnen har TSH > 10, skal behandling med levotyroksin startes uavhengig av fritt T4-nivå og anti-TPO-status (3).

Er det risiko for at barnet kan få tyreoideasykdom etter fødsel? Hvor ofte skal man kontrollere barnet for stoffskiftesykdom etter fødsel?
Fosterets egenproduksjon av tyreoideahormoner starter ca. 12-14 uker etter befruktning, og det er derfor helt nødvendig med tyreoideahormoner fra mor for tidlig nevrologisk utvikling (3). Dersom barnet blir født med hypotyreose (1 per 5000 nyfødte) skal dette fanges opp av den nasjonale, nyfødt-screeningen (13).
Dersom mor er hypotyreot etter tidligere behandling med radioaktivt jod eller tyreoideakirurgi for en Graves sykdom og har en TRAS verdi >3 ganger øvre referansegrense i siste halvdel av graviditeten, er det indikasjon for ekstra oppfølging av fosteret hos gynekolog. TRAS-verdi > 3 ganger øvre referansegrense når barnet fødes, er indikasjon for ekstra oppfølging av barnet hos barnelege. Hypertyreose hos disse barna oppdages ikke ved nyfødtscreeningen. Barnelegene må informeres om at barnets mor har tyreoideasykdom og om mors TRAS-verdi. Det bør tas tyreoideaprøver (TSH, FT4 og TRAS) på barnet ved hjemreise, og ev. etter 2-3 uker. Utskrivende barnelege på barsel må ansvarliggjøres og følge opp svaret (3,10).

Kosttilskudd
Samtidig inntak av kosttilskudd kan hemme absorpsjonen av levotyroksin. Levotyroksin og produkter med for eksempel jern eller kalsium bør tas med minst to timers mellomrom for å unngå interaksjon (14). Noen anbefaler at disse midlene skal tas med så mye som 4-6 timers mellomrom (12). Jod er viktig for tyreoideafunksjon. Både gravide og ammende anbefales et samlet daglig inntak av jod på 250 µg (15). Substitusjon med levotyroksin vil alene ikke dekke fosterets eller det diende barns behov for jod. Joddoser over 500 µg/døgn er ikke anbefalt under svangerskap. Ved jodfattig kosthold anbefales multivitaminmineraltabletter som inneholder 150 µg jod (3,10).

Hvordan er det med levotyroksin og amming?
Etter fødselen avtar substitusjonsbehovet raskt. Dersom kvinnen har økt i vekt, vil behovet ligge litt over det hun hadde før graviditeten. Overgang til morsmelk er minimal, og tyreoideahormoner kan brukes uten problem ved amming (2).

Når henvise til spesialist?
Hos gravide kvinner med optimalt behandlet hypotyreose, er det ingen kjent økt risiko for obstetriske komplikasjoner. Disse graviditetene kan derfor følges på vanlig måte, under forutsetning av at levotyroksindosen er riktig. Ved uttalt hypotyreose hos mor i tidlig graviditet, bør graviditeten følges som risikograviditet, med kontrollopplegg hos endokrinolog og gynekolog, med bl.a. ultralyd mtp. anomalier og fostertilvekst. Fødselen bør skje på sykehus med barneavdeling. Gravide kvinner med dårlig metabolsk kontroll av hypotyreosen bør også følges av endokrinolog og gynekolog. Levotyroksindosen bør titreres slik at kvinnen raskt får TSH < 2.5 mIU/L (10).

For mer informasjon om tyreoideasykdommer under graviditet og fødsel henvises det til de nye norske retningslinjene som er utarbeidet av Norsk Tyreoideagruppe (10). Disse er baserte på europeiske og amerikanske retningslinjer.

HOVEDBUDSKAP
  • Hypotyreose under graviditet er skadelig for både mor og foster.
  • Det er viktig at kvinnen er adekvat behandlet med levotyroksin også i forkant av graviditeten.
  • Det er nødvendig med tett oppfølging, og i de aller fleste tilfeller behov for doseøkning kun få uker etter befruktning. 
  • Levotyroksin er forenlig med amming.

Artikkelen er skrevet i samarbeid med overlege Louise Koren Dahll ved Hormonlaboratoriet, Oslo universitetssykehus – Aker.