SPØRSMÅL
RELIS har blitt spurt om sikkerheten ved bruk av etanol i legemidler som anvendes hos små barn.

SVAR
Etanol blir brukt både som løsemiddel og som konserveringsmiddel i legemidler, spesielt i miksturer og i parenterale løsninger. Forskere har påpekt at sikkerheten ved bruk av etanol i legemidler bør vurderes (1). Dette er spesielt viktig når etanolholdige legemidler brukes av spedbarn og barn, deriblant premature spedbarn. I Norge har det nasjonale kompetansenettverket for legemidler til barn merket økende etterspørsel etter informasjon om bruk av etanolholdige legemidler til barn (2).

I denne artikkelen ønsker vi først og fremst å fokusere på risikoen ved at kronisk syke barn eksponeres for etanol via legemidler over tid.

RELIS kjenner ikke til hvor mange alkoholholdige preparater som gis til denne pasientgruppen i Norge. Ved frisøk i Felleskatalogen på etanol fant vi 17 legemidler som inneholder etanol og som blir administrert til barn og/eller spedbarn. Innholdet av etanol er ikke oppgitt i alle preparatene. Vi fant heller ingen oversikt over etanolinnhold i apotekproduserte preparater. Svirskis og medarbeidere skrev i en nylig publisert artikkel at det i New Zealand er registrert 47 preparater med etanol indisert for bruk hos barn opptil 12 år. Etanolkonsentrasjonen varierte fra 0,6 til 76 volumprosent (v/v) (3).

Kjent risiko ved etanol
Innhold av etanol i legemidler til barn er spesielt betenkelig sammenlignet med bruk hos voksne fordi alkohol er mer toksisk for små barn og barn i større grad er utsatt for utilsiktet overdosering som følge av sin utforskningstrang. Alkohol kan også ha kumulative effekter ved lengre tids eksponering hos barn med kronisk sykdom. Etanol kan dessuten forandre legemiddelabsorpsjon eller interagere med metabolismen av legemiddelet, noe som kan føre til potensielt farlige farmakologiske interaksjoner (1).

Ved oralt inntak absorberes etanol raskt fra magesekken, og blir deretter nedbrutt til acetaldehyd ved hjelp av enzymet alkoholdehydrogenase. Hos småbarn er denne mekanismen ikke like effektiv som hos voksne, på grunn av umodent enzym. Dermed kan etanol akkumuleres i plasma. Først ved 5-års alder oppnår enzymet alkoholdehydrogenase samme aktivitet som hos voksne (1). CNS-bivirkninger hos småbarn ses vanligvis når etanolkonsentrasjonen i blod når cirka 100 mg/dl (1 promille), men det er også rapportert om akutt forgiftning ved lavere konsentrasjoner. De hyppigst observerte bivirkninger av etanol hos barn er hypoglykemi, acidose og elektrolyttforstyrrelser (1).

Usikker langtidseffekt av etanol ved kumulativ bruk
I litteraturen blir spesielt legemidlene ranitidin og digoksin trukket frem som eksempler på legemidler som brukes hos kronisk syke spedbarn/barn til tross for etanolinnholdet (3,4). Digoksin er indisert til bruk hos premature barn (også i Norge (5)). Det er imidlertid ikke kjent om etanol kan medføre langtidseffekter hos pediatriske pasienter (3). Whittaker og medarbeidere studerte etanoleksponeringen hos premature barn (<1500 g) som følge av rutinemessig bruk av legemidler på en nyfødtintensivavdeling. I denne studien ble pasientene eksponert for jerntilskudd og furosemid som inneholdt etanol. I alt ble 38 av totalt 72 premature barn eksponert for omtrent 0,2-1,8 ml etanol per uke, som tilsvarer 1-7 alkoholenheter per uke for spedbarn med vekt under 1500 gram (4).

Internasjonale retningslinjer og anbefalinger
Internasjonale retningslinjer har som mål å redusere og hvis mulig fjerne etanol fra legemidler som brukes til spedbarn og barn. Den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA) har i de siste årene hatt et økt fokus på sikkerhetsvurderinger av tilsetningsstoffer som anvendes i medisiner til nyfødte (3,6,7). Også Verdens helseorganisasjon (WHO) og American Academy of Paediatrics (AAP) anbefaler at etanol kun skal brukes i legemidler til barn dersom det er helt nødvendig. Etanol skal da brukes i lavest mulig konsentrasjon. WHO og AAP anbefaler videre at dersom etanol skal brukes i legemidler til barn bør etanolkonsentrasjonen i blod etter én engangsdose ikke overstige 25 mg/ 100 ml (0,25 promille) (8,9). EMA anbefaler en enda lavere etanolkonsentrasjon i blod. De har satt grensen til 12,5 mg/100 ml (0,125 promille) ved én engangsdose for ytterligere å redusere risikoen for en mulig CNS-effekt (10). I Europa skal det angis på pakningen at produktet inneholder etanol. Det skal også angis mengde alkohol per dose. Medisinske produkter med alkoholkonsentrasjoner lavere enn 100 mg per dose blir ansett som trygge å bruke hos barn, mens produkter med etanol innhold >100 mg anses potensielt å innebære risiko (1,3). Det er imidlertid viktig å merke seg at disse grensene ikke tar hensyn til kroppsvekt, noe som ikke synes velegnet.

Den amerikanske legemiddelmyndigheten FDA har satt egne grenser for hvor mye etanol reseptfrie legemidler til barn kan inneholde. Grensene for etanolinnhold er henholdsvis 0,5 prosent v/v for barn < 6 år, 5 prosent v/v for barn 6-12 år og 10 prosent v/v for barn > 12 år. Imidlertid inneholder kun svært få legemidler til barn etanol i USA (1,3).

Legemiddelmyndigheter har i de siste årene hatt et økende fokus på hjelpestoffer i legemidler og krever at sikkerhet til tilsetningsstoffer i legemidler for barn er vurdert før legemiddelet kan markedsføres (7). Som følge av dette er det satt i gang et europeisk prosjekt (ESNEE) som skal kartlegge bruk av legemidler til nyfødte og samtidig vurdere sikkerheten til de tilsatte hjelpestoffene (11). En database er også under utvikling (STEP database). Denne databasen skal inneholde relevant litteratur om sikkerhetsprofil, farmakologi og toksikologi til tilsetningsstoffer som anvendes i pediatrien (12). Det er et klart behov for både internasjonale og nasjonale retningslinjer for sikker bruk av alkoholholdige legemidler til barn.