Bakgrunn
RELIS har mottatt flere spørsmål om rangering av legemidler innenfor ulike behandlingsområder med hensyn på QT-forlengelse og hva som er ”best” og ”verst”. Spørsmål om tillegg av medikament til pasienter som allerede behandles med et potensielt QT-forlengende legemiddel er også en gjenganger. "QT" som fritekstsøkeord på www.relis.no gir i overkant av 400 treff i databasen.

Hva er QT-forlengelse?
Lang QT-tid-syndrom (LQTS) defineres ved forandringer i elektrokardiogrammet (EKG). QT-tiden er tiden mellom starten av Q-bølgen og slutten på T-bølgen. Hjertefrekvensen påvirker lengden på QT-intervallet. Det må derfor justeres for dette, og justerte intervallet benevnes QTc (c for corrected). QTc > 450 millisekunder (msek) hos menn og > 460 msek hos kvinner kan være et faretegn (1). Disse grensene kan imidlertid føre til overdiagnostisering og det er nå foreslått nye grenser hvor QTc < 480 msek betegnes som normalt. QTc > 500 msek er klart forlenget og utgjør en risiko for maligne ventrikulære arytmier (2).

Årsaker og konsekvens
LQTS kan være medfødt eller ervervet. Det er imidlertid også mulig at ervervet LQTS kan skyldes en genetisk disposisjon for sviktende funksjon i ulike ionekanaler i hjertet, men at ytre påvirkning, for eksempel legemidler, er nødvendig for å utløse syndromet. Medfødt LQTS skyldes defekter i kardiale natrium- eller kaliumkanaler, som fører til endret ionetransport og dermed påvirkning av forløpet av et aksjonspotensial. QT-intervallet på EKG representerer varigheten av depolarisering og repolarisering av hjerteventrikkelen (1). Forlenget repolarisering kan føre til at et område av mykoard ikke lar seg depolarisere når hjertemuskelen skal trekke seg sammen på nytt, og i dette tidsvinduet kan det utløses ekstrasystoler i form av såkalte tidlige etterdeopolariseringer. Dette kan så utløse ”torsades de pointes”-arytmier (TdP). Oversatt betyr dette noe sånt som «dans rundt en linje» og beskriver det typiske EKG-bildet som sees (2). TdP kan i noen tilfeller stoppe av seg selv, men kan også gå over i ventrikkelflimmer som i verste fall er fatalt (3).

I en nylig publisert artikkel er forlengelse av QT-intervallet (uavhengig av legemiddelbruk) assosiert med kardiovaskulære hendelser hos pasienter uten tidligere kardiovaskulær sykdom. Forfatterne diskuterer i om assosiasjonen skyldes at QT-intervallet er en surrogatmarkør for sympatisk tonus, og at økt tonus mediert via økt sympatikusaktivering gir økt risiko (4). I en kommentar til artikkelen spekuleres det i om QT-intervallet i fremtiden vil kunne benyttes til å predikere kardiovaskulær sykdom. QT-intervallet sammenlignes med tidligere bruk av kanarifugler i gruver; når kanarifuglen sluttet å synge – eller døde – var det et varsel til arbeiderne om at det var fare på ferde(5).

Risikofaktorer for ervervet lang QT-tid
Risikoen for LQTS og TdP er økt hos pasienter som: 

  • bruker QT-tid forlengende legemidler
  • er kvinner
  • har hypokalemi
  • har bradykardi
  • har visse tilleggssykdiommer (hjertesvikt, nyresvikt, leversvikt)

Risikoen øker med økende antall risikofaktorer (2). I en artikkel angis det at QT-tid > 500 msek bør føre til en gjennomgang av mulige utløsende faktorer. Seponering av medikamenter som kan forlenge QT-tiden er et mulig tiltak (2).

Legemidler og QT-tid
Mange legemidler kan forlenge QT-tiden, og dette er blant de vanligste årsakene til at medikamenter blir trukket fra markedet (2). Eksempler her er terfenadin (antihistamin) og cisaprid (motilitetsregulerende middel) (6). Underliggende mekanismer er blokkering av Na- og K-kanalene som skal sørge for normal repolarisering av myokard (2). Nettsiden www.CredibleMeds.org drifter og vedlikeholder en søkbar database hvor man ved å registrere seg som bruker (gratis) kan søke etter aktuelle legemidler. Legemidlene er klassifisert i 1 av 4 kategorier basert på hvor sterk assosiasjonen med QT-påvirkning er, og/eller i hvilken grad det er kjent at legemidlet har forårsaket livstruende ventrikkelarytmier. Klassifiseringen er basert på publikasjoner i medisinsk litteratur, godkjente preparatomtaler, direkte innspill til nettsiden og data fra Food and Drug administration (FDA; amerikanske legemiddelmyndigheter) og deres bivirkningsdatabase. De 4 risikokategoriene er (7):

  • Legemidler med kjent risiko for TdP (pt 42 legemidler, blant annet citalopram og amiodaron)
  • Legemidler med mulig risiko for TdP (pt 65 legemidler, blant annet klozapin og aripiprazol ) 
  • Legemidler med betinget risiko for Tdp (avhengig av situasjon, pt 38 legemidler)
  • Legemidler som skal unngås hos de med medfødt lang QT-tid syndrom (pt 173 legemidler)

Fra legemidlet er det direkte lenke til aktuelle publikasjoner i PubMed.

Kosttilskudd
En nylig publisert kasuistikk beskriver en pasient som ble innlagt i sykehus med bevissthetsforstyrrelser og kramper. EKG viste en QTc på 596 msek. Det kom etter hvert frem at pasienten hadde inntatt store mengder cesiumkarbonat som ledd i en alternativ behandling for sin langtkomne kreftsykdom. Forfatterne av kasuistikken konkluderer med en sannsynlig årsakssammenheng med cesium, og at også alternativ behandling kan ha alvorlige bivirkninger (8).

Farmasøytens rolle
Farmasøyter i Norge har, avhengig av arbeidsplass, i ulik grad mulighet til å vurdere betydningen av potensielle interaksjoner for den enkelte pasient. Som medlem av et klinisk team på sykehus har farmasøyten tilgang til flere kliniske opplysninger, og kan i større grad diskutere problemstillingene med behandlingsansvarlig lege. I apotek kan det være vanskelig å vurdere klinisk relevans av "pop-up" i Farmapro, fordi man mangler tilgang på mer utfyllende opplysninger. Et eksempel kan være en LAR-pasient behandlet med metadon, og som får forskrevet erytromycin mot infeksjon. Metadon kan forårsake QT-forlengelse, selv om det sjelden medfører at QTc-tiden blir patologisk forlenget. Nasjonal retningslinje for legemiddelassistert rehabilitering angir at alle som skal behandles med metadon bør tilbys EKG. Avhengig av andre risikofaktorer bør EKG gjennomføres både før og etter oppstart (når vedlikeholdsdosen er oppnådd), eller bare etter oppstart. Videre angis det at hos pasienter som behandles med daglige metadondoser over 110-120 mg så bør det tas EKG årlig. Andre legemidler som forlenger QT-tiden bør unngås ved metadonbehandling (9). Erytromycin er i følge CredibleMeds et legemiddel med kjent risiko for TdP (7).

Det utfordrende med denne problemstillingen er at den som skal vurdere "pop-up" på apotek svært sjelden kan vurdere faktisk risiko hos pasienten. Dersom farmasøyten skal forholde seg til retningslinjene må hun i eksempelet med metadon forvisse seg om at legen kjenner problemstillingen, og at erytromycin er vurdert som passende behandling på riktig grunnlag. Manglende EKG bør trolig medføre at et annet preparat velges. Etter vår oppfatning er dette en situasjon der legen bør kontaktes før et nytt, potensielt QT-forlengende legemiddel utleveres.

Leger og farmasøyter som behandler eller rådgir pasienter med symptomer som svimmelhet, synkope eller krampeanfall i anamnesen bør være oppmerksom på at dette kan være symptomer på LQTS (8, 10). Pasienter med kjent LQTS bør unngå medikamenter som kan forlenge QT-intervallet (2).

KONKLUSJON
QT-forlengelse er en potensielt alvorlig legemiddelbivirkning, og er en hyppig årsak til at legemidler blir trukket fra markedet. Isolert sett er det få legemidler som sikkert er assosiert med denne bivirkningen og som dermed er kontraindisert hos pasienter med kjent LQTS. Problemet ligger i at LQTS kan foreligge uten symptomer og dermed først får klinisk relevans ved oppstart av visse medikamenter. Ikke alle QT-forlengelser er å anse som patologiske, men siden konsekvensene her kan være svært alvorlige mener vi at farmasøyter bør være oppmerksomme på legemidler og legemiddelkombinasjoner som kan forårsake QT-forlengelse.