Bivirkningsmelding
En eldre, tidligere relativt frisk kvinne ble innlagt på sykehus med hjerteinfarkt (NSTEMI). Hun brukte på dette tidspunktet metoprolol depottabletter 200 mg daglig og det ble i tillegg startet med acetylsalisylsyre og Brilique (ticagrelor). Dagen etter innleggelsen synkoperte hun to ganger og metoprolol ble seponert. Telemetri i tre døgn viste sinusarrest og det ble samtidig detektert episoder med høyfrekvent atrieflimmer. På grunn av takyy-/bradysyndrom ble det tre dager senere innlagt tokamret pacemaker. Metoprolol ble deretter reinnsatt som rytmestabiliserende behandling. Melder mistenker at reaksjonen var utløst av ticagrelor. Denne ble derfor etter om lag en uke erstattet med klopidogrel.

Ticagrelor og hjerterytme
Felleskatalogteksten angir under ”Forsiktighetsregler” at ticagrelor på grunn av begrenset klinisk erfaring bør brukes med forsiktighet ved økt risiko for bradykardi (for eksempel hos pasienter uten pacemaker med «Sick sinus»-syndrom, AV-blokk av grad 2 eller 3 eller bradykardirelatert synkope). Forsiktighet bør utvises når ticagrelor administreres sammen med legemidler som er kjent for å indusere bradykardi. Bradykardi er ikke nevnt som bivirkning av ticagrelor (1). I den fullstendige preparatomtalen (SPC) som er godkjent av Statens Legemiddelverk er derimot dette mer detaljert beskrevet (2). Det angis blant annet at asymptomatiske ventrikulære pauser observert i en tidlig klinisk studie førte til at pasienter med økt risiko for bradykardi ble ekskludert fra senere studier av sikkerhet og effekt av ticagrelor. I PLATO-studien var det likevel flere tilfeller med ventrikkelpauser hos de som fikk ticagrelor sammenlignet med de som fikk klopidogrel. De fleste tilfellene skyldtes dysfunksjon av sinoatrial(SA-)knuten, oppstod helst om natten, og i løpet av den første uken etter akutt koronarsyndrom (ACS). Det var ingen forskjell mellom ticagrelor og klopidogrel med hensyn til forekomst av synkope, pacemakerimplantasjon, hjertestans eller plutselig død (3).

Mulige mekanismer
Ticagrelor er en selektiv adenosin difosfat (ADP-)-reseptorantagonist, og hemmer plateaggregeringen ved reversibel binding til blodplatenes P2Y12 ADP-reseptor. Dette hemmer signaloverføring og dermed aktiveringen av blodplatene (1). Det synes å være lite undersøkt om disse reseptorene kan ha betydning for automatisiteten eller ledningsevnen til hjertet. In vitro er det sett at ticagrelor kan interferere med metabolismen av adenosin, samt påvirke opptaket av adenosin i erytrocytter. Det er uavklart om adenosinnivå har betydning for bradyarytmi. Ventrikkelpauser forekom i studien nevnt over hyppigst i akuttfasen av ACS, når iskemibelastningen er størst og nivåene av adenosin er høyest. Foreløpig er de mulige mekanismene for ticagrelors potensielle effekter på andre celler enn blodplater uavklart (3).

Vurdering av meldt bivirkning
Synkope og sinusarrest oppstod dagen etter oppstart med ticagrelor. Det er derfor en tidsmessig sammenheng mellom bruk av ticagrelor og de mistenkte bivirkningene. Samtidig kan det ikke utelukkes at underliggende hjertesykdom eller bruk av betablokkeren metoprolol kan ha bidratt. Metoprolol har kort halveringstid, omlag 3,5 timer (4). Depotformulerte tabletter avgir imidlertid virkestoffet langsomt, og ved dosering 1 gang i døgnet vil plasmakonsentrasjonen holde seg på et jevnt nivå i om lag 24 timer. Metoprolol var her gitt i maksimal dose, og betablokaden vil dermed ha vart i noe over ett døgn etter siste dose, trolig i halvannet til to døgn halveringstiden tatt i betraktning.

OPPSUMMERING
Det er observert ventrikulære pauser, hovedsakelig relatert til dysfunksjon av sinoatrial(SA-)-knuten, i kliniske studier på ticagrelor. Pasienter med risiko for bradykardi ble derfor ekskludert fra den viktigste studien på sikkerhet og effekt av dette legemidlet. Slike bivirkninger er bare kort nevnt i Felleskatalogteksten, men er mer detaljert omtalt i godkjent preparatomtale (SPC). Generelt gjelder at samtidig bruk av flere legemidler med overlappende bivirkningsprofil øker risikoen for de aktuelle bivirkningene. Det er grunn til å mistenke ticagrelor som årsak til pasientens reaksjoner i dette tilfellet, men metoprolol kan også ha bidratt.