Ved palliativ behandling av pasienter med langt fremskredet kreft er det ofte nødvendig å kombinere analgetika og antiemetika. RELIS har ved flere anledninger fått spørsmål om blandbarhet og stabilitet av Haldol® injeksjonsvæske og morfinhydroklorid injeksjonsvæske i forbindelse med slik behandling. Nedenfor blir det gitt en oppsummering over noen aktuelle problemstillinger i forbindelse med tilberedning av blandinger med haloperidol laktat og morfinhydroklorid.

Tilgjengelige preparater
Haldol® injeksjonsvæske som markedsføres i Norge inneholder haloperidol 5 mg, melkesyre 6 mg og vann til 1 ml. Morfin injeksjonsvæske inneholder morfinhydroklorid i 10, 20 eller 40 mg/ml i tillegg til hjelpestoffer. Injeksjonsvæsken på 40 mg/ml er tilgjengelig uten konserveringsmiddel eller konservert med benzylalkohol (1,2).

Aktuelle oppslagsverk
I oppslagsverk som er mye brukt ved vurdering av blandbarhet, er det gitt henvisninger til formuleringer av haloperidol konservert med parabener (3,4). Disse gir således ingen rettledning for tilberedning av haloperidol-morfin blandinger med utgangspunkt i formuleringer som er lett tilgjengelige i Norge.

Studier
Flere forfattere har referert eller presentert undersøkelser der blandinger av haloperidol - morfin konservert med parabener er studert. Disse forfatterne rapporterer om umiddelbar blakking av væsken og dannelse av krystaller (3,5,6).  Presipitatet består av haloperidol og parabener (3,6).

En studie undersøkte kompatibilitet og stabilitet av blandinger av haloperidol laktat 5 mg/ml og morfinhydroklorid i konsentrasjonene 5, 10, 20 og 30 mg/ml (7). Blandingene ble laget med volum i forholdet 1:1, og lagret ved enten 20 eller 31 grader i vanlig lys. Forfatterne definerte inkompatibilitet som utfelling, fargeendring eller uklar væske. Ustabilitet ble definert som en irreversibel kjemisk reaksjon med dannelse av inaktive eller toksiske nedbrytningsprodukter. Innholdet av haloperidol og morfin ble deretter bestemt med UV spektrofotometri etter ett og syv døgn.

Det er flere kritiske merknader til denne studien. Det går ikke fram av artikkelen hvordan stoffene ble blandet, og formuleringen av haloperidol preparatet er dårlig beskrevet. Forfatterne konkluderer med at løsningene ser ut til å være stabile, men kommenterer selv at analysemetoden ikke kunne identifisere eventuelle nedbrytningsprodukter da bølgelengden for absorpsjon for disse produktene var ukjent. Analysemetoden er derfor uegnet til stabilitetsstudier. Forfatterne anbefaler at kompatibilitet og stabilitet av slike blandinger bør undersøkes med mer robuste metoder enn det som er brukt i denne studien.

En annen studie undersøkte kompatibilitet og stabilitet av haloperidol laktat 5 mg/ml og morfinhydroklorid i konsentrasjonene 10, 20, 30, 40 og 50 mg/ml (8). Løsningen av haloperidol laktat ble først blandet med de ulike morfinhydroklorid løsningene i volum forhold 1:10. Dersom denne blandingen var kompatibel, ble volumet av haloperidol løsning økt gradvis til forholdet 10:10, eller inntil visuell kontroll tydet på at blandingen var inkompatibel. Blandingene ble lagret mørkt ved 22 grader og inspisert daglig i syv dager. Dersom det ble funnet utfelling, ble utfellingen videre analysert med NMR og HPLC og supernatanten med HPLC.

Stabiliteten ble undersøkt med haloperidol laktat i konsentrasjonene 0,5, 2,5 og 5 mg/ml og morfin hydroklorid i konsentrasjonene 10 og 50 mg/ml blandet i volum forhold 1:10. Blandingene ble lagret mørkt ved 22 grader i 28 døgn. Prøver for analyse ble tatt etter 0, 1, 3, 7, 14 og 28 døgn. Konsentrasjon av virkestoff og eventuelle nedbrytningsprodukter ble bestemt ved hjelp av HPLC. 

Forfatterne fant at blandingene var kompatible for morfinhydroklorid i konsentrasjon inntil 30 mg/ml i volum forhold 10:10. For morfin hydroklorid 40 mg/ml og 50 mg/ml var blandingene kompatible henholdsvis i volum forhold 6:10 og 5:10. Det ble funnet dårligere kompatibilitet dersom løsningen av morfin ble tilsatt løsningen av haloperidol. Analyse av presipitatet viste at dette i hovedsak bestod av haloperidol. Årsaken er trolig at det blir dannet et salt av haloperidol klorid, og dette saltet har dårligere løslighet enn haloperidol laktat.

Stabilitetsundersøkelsen viste at konsentrasjonen av haloperidol var over 95% av den initiale konsentrasjonen for alle undersøkte blandingsforhold, og at det ikke ble funnet nedbrytningsprodukter av haloperidol. Konsentrasjonen av morfin hydroklorid var over 99% av den initiale konsentrasjonen for alle undersøkte blandingsforhold.

Konklusjon
Tilsetting av haloperidol laktat til løsninger som inneholder parabener gir utfelling. Det er vist at blandinger av haloperidol laktat og morfin hydroklorid er kompatible og stabile i 28 dager dersom de blir lagret mørkt ved 22 grader innenfor gitte blandingsforhold. Det er dessuten holdepunkter for at prosedyren for tilberedning er viktig. De oppgitte kompatibilitetsdata er basert på at løsningen av haloperidol laktat tilsettes løsningen av morfinhydroklorid. Det er ikke funnet kompatibilitets- eller stabilitetsdata for blandinger av haloperidol-laktat og løsninger av morfinhydroklorid som er konservert med benzylalkohol.