Spørsmål
En allmennpraktiker ønsker dokumentasjon om effekt av glukosamin til behandling av osteoartritt.

Svar
Monosakkaridet glukosamin er en naturlig bestanddel av proteoglykanene i leddbrusk, og med in vitro studier og dyremodeller er det vist at glukosamin har milde antiinflammatoriske egenskaper og at stoffet kan påvirke kondrocyttmetabolismen (1).

Osteoartritt (OA) er ofte assosiert med uttalt funksjonshemming og nedsatt livskvalitet. OA er en heterogen og relativt dårlig forstått sykdom, og det er usikkerhet om hva som er årsaken til leddsmertene. Det er ikke funnet korrelasjon mellom alvorlighetsgrad av radiologisk dokumenterte endringer i leddene og alvorlighetsgrad av symptomer (1,2).

Farmakokinetikk
Halveringstida til glukosamin er blant annet undersøkt ved hjelp av 14C merket glukosamin gitt intravenøst (3,4). Radioaktiviteten fra glukosamin avtok med en halveringstid på 0,28 timer, og etter 1-2 timer ble radioaktiviteten fra plasma kun målt fra plasmaproteiner. Dette betyr at glukosamin og/eller metabolittene raskt blir inkorporert i plasmaproteiner. Fritt glukosamin kunne ikke detekteres i plasma på noe tidspunkt. Bare en liten del av radioaktiviteten kunne påvises i femoral leddbrusk sammenlignet med andre organer. Det kunne ikke påvises fritt glukosamin i plasma etter en enkelt peroral dose på 6 gram til frivillige forsøkspersoner (3). Det foreligger ikke tilstrekkelige farmakokinetiske data til å fastslå verken den optimale doseringsmåten (peroralt eller parenteralt) eller optimal dose (2). Det er kun perorale doseringsformer som er kommersielt tilgjengelig.

Systematiske oversikter
Et Cochrane review inkluderte 16 randomiserte, kontrollerte kliniske forsøk hvor effekten av glukosamin ble sammenlignet med placebo eller NSAIDs. Både enkelt- og dobbeltblinde studier ble inkludert, og studiene var publisert i tidsrommet 1980-1999 (1). Det var totalt inkludert 2029 personer i studiene, horav 992 fikk glukosamin. Gjennomsnittlig behandlingslengde var litt over 6 uker. Forfatterne peker på at det var dårlig metodologisk kvalitet i mange av studiene, og at kvaliteten var best i studiene som var utført i slutten av perioden. I 13 av de 16 studiene var en produsent av glukosaminprodukter involvert på en eller annen måte. Alle studiene unntatt en viste positiv effekt av glukosamin i forhold til placebo på funksjonsdyktighet eller mot smerter. Forfatterne fant ingen skilnad mellom glukosamin og NSAIDs. Forfatterne oversikten konkluderer med at glukosamin har effekt ved kort tids behandling av OA.

En meta-analyse inkluderte seks randomiserte, dobbelt blinde, placebo-kontrollerte forsøk med varighet på minst 4 uker, og som undersøkte effekten av glukosamin til behandling av OA i kne eller hofte (5). Studiene var publisert mellom 1966 og 1999. Forfatterne peker på at den metodologiske kvaliteten i studiene var svak, at det kun var en studie som ikke var produsentfinansiert. En kvantitativ analyse viste solid evidens for publikasjonsbias (dvs. manglende publikasjon av studier som ikke viste effekt av behandlingen). Forfatterne fant en moderat behandlingseffekt av glukosamin ved behandling av OA, men større effekt blant studier med metodologisk dårlig kvalitet enn i studier med god kvalitet. På grunn av disse forholdene hevder forfatterne at effekten av glukosamin mest sannsynlig er overestimert. Men selv en moderat effekt kan ha klinisk betydning, og dette bør da vurderes i lys av substansens gunstige bivirkningsprofil. Forfatterne konkluderer med at det trengs uavhengige og kvalitativt gode studier før en kan uttale seg om glukosamin har effekt ved OA.

En annen oversiktsartikkel har inkludert seks dobbelt blinde, randomiserte kliniske forsøk (6).
Forfatteren er kritisk til den metodologiske kvaliteten, og peker særlig på at det ofte ikke er gitt diagnostiske kriterier for OA, at det er få forsøkspersoner inkludert med affeksjon i ulike ledd, manglende compliance data og uklare endepunkter. Forfatteren konkluderer med at glukosamin kan ha effekt på symptomer ved OA, men at dette må verifiseres med uavhengige langtidsstudier med god design.

Nye studier
En randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie over tre år inkluderte 212 pasienter med OA. Inklusjonskriteriene var alder over 50 år, og primær OA diagnostisert i henhold til gitte kliniske og radiologiske kriterier (7). Studien var sponset av en produsent av glukosaminprodukter. Halvparten av pasientene fikk placebo, mens den andre halvparten fikk 1500 mg glukosaminsulfat oralt en gang daglig. Behandlingseffekten ble bedømt ved måling av leddspalteforandringer på begge knær ved studiestart, etter ett og tre år. Ved studiestart hadde pasientene i begge gruppene milde til moderate radiologiske forandringer og symptomer. Ved evaluering ett år etter studiestart var forskjellen i leddspalten ikke signifikant forskjellig fra baselinje i noen av gruppene. Etter tre år fant forfatterne en gjennomsnittlig leddspaltereduksjon på 0,31 mm (95% KI -0,48 til -0,13 mm) i placebogruppen. I behandlingsgruppen var reduksjonen 0,06 mm (95% KI -0,22 til 0,09 mm). Denne forskjellen var signifikant (p=0,044). Tre år etter studiestart var det signifikant leddspaltereduksjon hos 30% av pasientene i placebogruppen, og hos 15% av pasientene i behandlingsgruppen (p=0,013). Forfatterne fant en lett symptomforverring i placebogruppen, sammenlignet med symptomforbedring i behandlingsgruppen (p=0,016). Forfatterne fant ingen korrelasjon mellom forbedring av symptomer og strukturelle forandringer, og det var ingen forskjell i behov for smertestillende behandling mellom gruppene. Bivirkningsfrekvensen var den samme i begge gruppene. Gastrointestinale bivirkninger var hyppigst rapportert.

En annen randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie inkluderte 98 pasienter mellom 34 og 81 år med OA i knærne (8). Forfatterne sammenlignet effekten av glukosamin 1500 mg daglig med placebo mot smerter over en periode på to måneder. Smerteintensiteten ble evaluert med hjelp av en visuell analog skala ved studiestart, etter 30 og 60 dager. Pasientene i placebogruppen (n=49) og i behandlingsgruppen (n=49) hadde i gjennomsnitt hatt OA i henholdsvis 14 og 12 år . Forfatterne fant ingen statistisk signifikant forskjell mellom gruppene med hensyn til smerteintensiteten ved hvile og gange i løpet av studien. Pasientene i denne studien hadde hatt sykdommen lengre og mer uttalt enn pasientene i andre studier som har vist effekt av glukosamin. Forfatterne spekulerer over hvorvidt dette kan være årsaken til at glukosamin ikke viste behandlingseffekt i denne studien.

Vurdering
Det er mangelfulle farmakokinetiske data, og det er ikke dokumentert at peroralt inntak av glukosamin gir økt konsentrasjon av glukosamin i kondrocyttene. Det foreligger ikke dose-respons studier, og det er ikke kjent hva som er optimal dosering.

Mange av originalstudiene er kortvarige og har dårlig metodologisk kvalitet. Dette går på uklarheter omkring blinding, inklusjonskriterier og valg av kliniske endepunkter. Det er dessuten grunn til å stille spørsmål om man kan forvente smertereduksjon av et stoff som skal påvirke bruskdannelse så lenge det ikke er nerver i brusk, og om det er grunn til å prøve å påvirke radiologisk dokumenterte endringer av brusken så lenge det ikke er påvist sammenheng mellom slike endringer og sykdommens alvorlighetsgrad (2).

Et annet forhold er at de fleste studiene er sponset av produsenter av glukosaminprodukter.
Det er vist at kommersiell sponsing øker sannsynligheten for positive funn i studier hvor man har undersøkt effekten av NSAIDs. Det er sannsynlig at den samme skjevheten vil gjelde for glukosamin (2). Det er dessuten dokumentert manglende publisering av studier som ikke har funnet effekt av glukosaminbehandling.

Konklusjon
En systematisk oversikt og en meta-analyse gir holdepunkter for at glukosamin har positiv korttidseffekt på smerter og funksjonsdyktighet ved osteoartritt, men disse funnene bygger på data fra metodologisk svake studier. Ytterligere problemer på grunn av publikasjonsbias gjør at disse funnene må tolkes med varsomhet.

En nylig publisert studie viste struktur modifiserende effekt av glukosamin i kneledd, mens en annen fersk studie ikke fant skilnad i effekt mot smerter mellom glukosamin og placebo.

De publiserte data gir etter vårt syn ikke grunnlag for å konkludere om hvorvidt glukosamin har en plass i behandling av osteoartritt verken med tanke på kortids- eller langtidseffekt på symptomer.