Norske sykehusapotek produserer hvert år en rekke legemidler til barn. I mange tilfeller er apotekproduserte legemidlers holdbarhet, biotilgjengelighet, effekt og bivirkninger dårlig dokumentert (1,2). Produksjonen av legemidler til barn ved de norske sykehus-apotekene ble kartlagt i en hovedfagsoppgave av Vigdis Lillebuen utført ved RELIS Sør i 1999/2000. I tillegg ble sykehusfarmasøytens praksis og syn på eget ansvar knyttet til denne produksjonen beskrevet. De viktigste resultatene dette arbeidet ga er gjengitt i denne artikkelen. 

Bakgrunn
Det norske og det internasjonale legemiddelmarkedet inneholder få legemidler som er godkjent for bruk til barn. I perioden 1991-95 hadde bare 19% av alle nye virkestoffer som ble godkjent i USA en preparatomtale som inneholdt opplysninger om bruk av legemiddelet til barn (3). Tilsvarende tall for EU i perioden 1995-98 var 22% (4). Det er ikke gjort slike undersøkelser i Norge. 

Det at få legemidler er godkjent til barn har ført til at det ofte forekommer såkalt «off-label» forskrivning av registrerte legemidler eller forskrivning av uregistrerte legemidler til barn. Med «off-label» forskrivning menes forskrivning som ikke er i henhold til et legemiddels preparatomtale, for eksempel i en annen dose, på en annen indikasjon, til en annen aldersgruppe, i en annen administrasjonsform eller i en annen formulering (5). Dette har vært nødvendig for å sikre barn tilgang til livsviktige medisiner. Problemet er at disse legemidlenes effekt og sikkerhet til barn i mange tilfeller er dårlig dokumentert. Avgjørelser om type legemiddel, dosering og administrasjonsmåte baseres derfor ofte på den enkelte leges kliniske erfaring og i liten grad på vitenskapelige data i form av kliniske utprøvninger (6,7). Dette kan lede til bivirkninger, men manglende effekt av legemiddelet og underbehandling er sannsynligvis et større problem (8).  

Flere studier har vist at «off-label» forskrivning og forskrivning av uregistrerte preparater til barn forekommer hyppig og at denne forskrivningen har størst omfang når det gjelder de minste barna (9-12). Ved forskrivning av «off-label» eller uregistrerte legemidler til barn finnes det i de fleste tilfeller ingen egnet formulering eller styrke som er tilpasset barns behov. I slike tilfeller må apotekene lage spesialformuleringer til barn, som for eksempel kapsler i lav styrke fra registrerte tabletter eller råstoff. I tillegg til problemene skissert ovenfor for «off-label» og uregistrerte legemidler kommer usikkerhet rundt stabilitet, biotilgjengelighet, dosevariasjon og i mange tilfeller mangel på standardiserte produksjonsmetoder og oppskrifter for de apotekproduserte legemidlene (1,6). I Norge er apotekproduserte legemidler unntatt fra krav om analytisk sluttkontroll ifølge forskrift om tilvirkning av legemidler i apotek (13).

Farmasøyter ved norske sykehusapotek er daglig involvert i problemstillinger knyttet til legemiddelproduksjon til barn. Tradisjonelt har produksjon vært en viktig del av farmasøytenes profesjonelle identitet (1), men farmasøytenes ansvar har først og fremst vært knyttet til det produksjonstekniske og produktet som leveres. I de senere årene har flere norske sykehusfarmasøyter i større grad deltatt i kliniske problemstillinger. Man vet imidlertid lite om i hvilken grad norske sykehusfarmasøyter som arbeider med legemiddelproduksjon engasjerer seg i slike problemstillinger. Denne artikkelen forsøker å gi en beskrivelse av sykehusfarma-søytens praksis og syn på eget ansvar knyttet til produksjon av legemidler til barn. 

Materiale og metode
For å skaffe til veie informasjon om de norske sykehusapotekenes produksjon av legemidler til barn ble salgsstatistikker over apotekproduserte legemidler levert til barneavdeling i 1999 samlet inn. Av totalt 18 sykehusapotek knyttet til et sykehus med barneavdeling eller barnepoliklinikk deltok 15 sykehusapotek med data fra sitt apotek. I tillegg bidro de 5 regionsykehusapotekene med reseptdata. Et spørreskjema ble sendt til alle sykehusfarmasøytene ved de aktuelle apotekene og skjemaet skulle besvares av farmasøyter som arbeider med legemiddelproduksjon. 31 farmasøyter besvarte spørreskjemaet.

Tilberedning av legemidler som på grunn av kort holdbarhet ikke produseres ferdig av industrien (tilberedning av TPN, antibiotika, cytostatika) ble ikke inkludert under begrepet «produksjon» i undersøkelsen. I tillegg ble noen preparatgrupper (vitaminer, mineraler, karbohydrater, desinfeksjonsmidler, diagnostiske midler m.fl.) ikke inkludert under begrepet «legemiddel». Antall pakninger ble valgt som kvantitativt mål fremfor DDD («Definerte Døgn Doser»). Dette skyldes at deler av datamaterialet var ufullstendig og det var dermed ikke mulig å regne ut DDD for en betydelig andel av preparatene. 

Resultater
De norske sykehusapotekene produserte legemidler til barn i et stort omfang i 1999. Totalt ble det produsert apotekpreparater av 103 ulike virkestoffer. Av disse 103 virkestoffene var 25 i ATC-hovedgruppe N, det vil si legemidler som påvirker nervesystemet. Andre grupper med et betydelig antall virkestoffer var ATC-hovedgruppe A (fordøyelsesorganer og stoffskifte), C (hjerte og kretsløp) og D (dermatologiske midler). Tabell 1 viser de 10 virkestoffene som det ble produsert apotekpreparater av i flest antall pakninger til barneavdelinger i 1999. Tabell 1 inneholder mange virkestoffer som påvirker nervesystemet, heparin er imidlertid det virkestoffet som det ble produsert apotekpreparater av i størst antall pakninger i 1999.  Enkelte virkestoffer ble produsert i svært mange varianter, det vil si i ulike styrker og doseringsformer. Tabell 2 viser de virkestoffene som ble produsert i flest varianter i 1999. På toppen av denne listen finner vi kodein/paracetamol stikkpiller som i 1999 ble produsert i 13 ulike varianter, det vil si i 13 ulike styrker. 

Tabell 1. 
Ti på topp: Virkestoffer som er brukt i legemidler til barneavdelinger  i 1999.
Virkestoff / kombinasjoner ATC-kode

Antall pakninger

Heparin
B01AB01

771

Morfin
N02AA01

546

Kaptopril
C09AA01

332

Kodein / paracetamol
N02AA59

319

Fenobarbital
N03AA02

227

Midazolam N05CD08

191

Aminofyllin
R03DA05

158

Spironolakton
C03DA01

100

Paracetamol N02BE01

96

Olje / glyserol A06AG06

93



Tabell 2. 
Virkestoff produsert i flest varianter i 1999.
Virkestoff / kombinasjoner Doseringsform

Antall varianter

Kodein / paracetamol Stikkpiller

13

Kaptopril Mikstur / kapsler

9

Ursodeoksykolsyre
Mikstur / kapsler

9

Kloralhydrat
Mikstur / klyster

9

Acetylsalicylsyre
Stikkpiller

8

Prednisolon
Stikkpiller / parenteral

7

Morfin
Parenteral / mikstur / stikkpiller

7


Data ble også bearbeidet med tanke på hvor mange av sykehusapotekene som produserte de ulike preparatene. Tabell 3 viser de 14 preparatene som ble produsert av 5 eller flere av de 15 sykehusapotekene som deltok i undersøkelsen. Kaptopril mikstur var det eneste preparatet som ble produsert av alle sykehusapotekene i 1999. I tabell 3 er et preparat definert som et virkestoff eller en kombinasjon av virkestoffer med en bestemt doseringsform. Denne definisjonen ga totalt 135 apotekproduserte preparater. Over 70 av disse ble kun produsert av ett apotek i 1999. Dette viser at det bare er en liten kjerne av preparater som produseres av mange sykehusapotek, og at disse preparatene også er de som produseres i størst mengder. I tillegg til denne kjernen av preparater produseres det en rekke preparater i et mye mindre omfang.  

Tabell 3. 
Preparater produsert av 5 eller flere sykehusapotek 
(data fra 15 apotek)

Virkestoff / kombinasjoner Doseringsform

Antall apotek

Kaptopril Mikstur

15

Fenobarbital Mikstur

13

Kodein / paracetamol Stikkpiller

9

Midazolam Mikstur

9

Morfin Mikstur

9

Acetylsalisylsyre Stikkpiller

8

Spironolakton Mikstur

8

Heparin Injeksjon

7

Morfin Injeksjon

7

Fenobarbital Injeksjon

5

Flekainid Mikstur

5

Kloralhydrat Klyster

5


Noen av resultatene spørreskjemaene ga er summert opp i tabell 4. På spørsmål om hvilke informasjonskilder som brukes ved produksjon av et «nytt» preparat til barn svarer sykehusfarmasøytene at tradisjonelle informasjonskilder som Martindale og diverse formelsamlinger brukes mye. Et resultat som er verd å merke seg er at det er få sykehusfarmasøyter som bruker søk i elektroniske databaser som informasjonskilde. Til tross for dette angir de fleste sykehusfarmasøytene at de har tilgang på denne informasjonskilden og flere av sykehusfarmasøytene etterlyser opplæring i bruk av databaser.  

På spørsmål om hvilken type informasjon som innhentes ved produksjon av et «nytt» legemiddel til barn svarer de fleste sykehusfarmasøytene at oppskrifter og holdbarhetsdata er informasjon som alltid innhentes. Informasjon om kliniske parametere som effekt og biotilgjengelighet av det apotekproduserte legemiddelet innhentes mye sjeldnere. Halvparten av de spurte sykehusfarmasøytene angir at de sjelden eller aldri innhenter informasjon om effekten av preparatet de produserer. Når det gjelder biotilgjengelighet av preparatet svarer 70% av sykehusfarmasøytene at dette er informasjon de kun innhenter sporadisk eller sjelden/aldri (tabell 4).  

Tabell 4. 
Sykehusfarmasøytenes bruk av informasjonskilder, samt hvilken type informasjon sykehusfarmasøytene innhenter ved produksjon av legemidler til barn
Informasjonskilder

Alltid / Ofte
n (%)

Av og til
n (%)

Sjelden / Aldri
n (%)

Totalt
n (%)

Martindale

22  (71)

  7  (22,5)

 2  (6,5)

31  (100)

Formelsamlinger

22  (71)

  9  (29)

 0  (0)

31  (100)

Andre apotek

15  (50)

10  (33,3)

 5  (16,7)

30  (100)

Felleskatalog

16  (51,6)

  9  (29)

 6  (19,4)

31  (100)

Produsent

12  (38,7)

15  (48,4)

 4  (12,9)

31  (100)

Søk i databaser

  8  (32,2)

  8  (25,8)

15 (48,4)

31  (100)

Type informasjon

 

 

 

 

Oppskrifter

28  (93,3)

  2  (6,7)

 0  (0)

30  (100)

Stabilitet / holdbarhet

27  (87,1)

  4  (12,9)

 0  (0)

31  (100)

Biotilgjengelighet

 9   (29)

11  (35,5)

11 (35,5)

31  (100)

Utenlandsk preparat

23  (74,2)

  8  (25,8)

 0  (0)

31  (100)

Effekt

  7  (22,6)

  9  (29)

15 (48,4)

31  (100)

Sikkerhet / bivirkninger

10  (32,2)

15  (48,4)

 6  (19,4)

31  (100)


Diskusjon
Mange virkestoffer inngikk i apotekpreparater produsert i 1999 og det ble produsert en rekke varianter av mange virkestoffer. Man produserte for eksempel 13 ulike styrker av kodein/paracetamol stikkpiller og 9 varianter av kaptopril (formulering og styrke). Disse resultatene tyder på at sykehusapotekene strekker seg langt når det gjelder å spesialtilpasse legemidler til hver enkelt bruker (pasient eller barneavdeling). Spørsmålet er om ikke disse resultatene også viser at man i noen tilfeller har strukket seg litt for langt. Sett i lys av at alle disse variantene i mange tilfeller ikke forenkler doseringen nevneverdig eller gir noen vesentlig terapeutisk gevinst, synes ikke dette å være en rasjonell praksis for sykehusapotekene. Det er også mulig å tenke seg situasjoner hvor flere varianter av et legemiddel kan øke risikoen for doseringsfeil. Dette gjelder særlig i overføringssituasjoner som for eksempel ved utskrivning av et barn fra sykehus eller ved skifte av apotek. 

Undersøkelsen  viser også at det kun er en liten kjerne av preparater som produseres av mange sykehusapotek og i et relativt stort omfang. Alt i alt taler disse resultatene for at sykehusapotekene i fellesskap bør gjøre en samlet vurdering av de preparatene som tilbys. I dette arbeidet vil en god dialog med barneleger som rekvirerer apotekproduserte legemidler være viktig. Med bakgrunn i denne kartleggingen og i et godt samarbeid med aktuelle barneleger, kan sykehusapotekene komme frem til terapeutisk viktige apotekpreparater som bør prioriteres i videre arbeid på dette området. På denne måten kan sykehusapotekene samarbeide om å utarbeide bedre og mer fullstendig dokumentasjon for disse preparatene. 

Spørreskjemaene viste at flertallet av sykehusfarmasøytene i hovedsak innhenter tekniske og praktiske opplysninger om produktet når de skal produsere et «nytt» preparat til barn. Kliniske parametere som effekt, sikkerhet og biotilgjengelighet av preparatet er opplysninger som innhentes mye sjeldnere. Disse resultatene tyder på at sykehusfarmasøytene som gruppe først og fremst definerer sitt ansvar som det å produsere preparatet. Som legemiddelprodusent må det etter vår mening forventes at sykehusfarmasøyten gjør vurderinger knyttet til blant annet biotilgjengeligheten av det apotekproduserte legemiddelet. Det er sykehusfarmasøyten med sin detaljkjennskap til produksjonen som har de beste forutsetningene for å gjøre en slik vurdering. I et møte med en gruppe barneleger hvor resultatene fra undersøkelsen ble presentert, kom det frem at legene sjelden vurderer biotilgjengeligheten av apotekproduserte legemidler. Det var en klar formening om at dette var apotekets og farmasøytens ansvar.  

I og med at de fleste sykehusfarmasøyter sjelden gjør slike vurderinger kan dette tyde på at det eksisterer en viss kommunikasjonssvikt mellom lege og farmasøyt, eller det eksisterer en misoppfatning av fordeling av arbeidsoppgaver og ansvar mellom de to yrkesgruppene. Et tettere samarbeid mellom rekvirerende lege og farmasøyt vil kunne klargjøre ansvarsfordelingen når det gjelder spesialtilpassede legemidler til barn.  Denne undersøkelsen viser at det foregår en omfattende produksjon av legemidler til barn ved norske sykehusapotek. Ved å dokumentere både bredden og omfanget av denne produksjonen kan denne undersøkelsen tjene som et godt grunnlag for videre arbeid og diskusjon på dette området. For eksempel synliggjør undersøkelsen at behovet for apotekproduserte legemidler er stort. Dette er en viktig opplysning både for norske legemiddelmyndigheter og for farmasøytisk industri. Et sentralt spørsmål som legemiddelmyndighetene må ta stilling til er på hvilket tidspunkt slik spesialproduksjon til en liten pasientgruppe går over til å bli rutineproduksjon i stort volum, det vil si på hvilket stadium må det stilles mer formelle krav? I tillegg vil en slik kartlegging av produksjonen - og behovet, være viktige argumenter for myndighetene overfor legemiddelindustrien når det gjelder å få egnede preparater registrert på det norske markedet.