Vi har i denne artikkelen valgt å fokusere på de biologiske legemidlene som brukes ved dermatologiske, gastroenterologiske og/eller revmatologiske lidelser. Biologiske legemidler som kun brukes for eksempel ved multippel sklerose eller ulike kreftformer er derfor ikke tatt med i denne oversikten.

De aktuelle biologiske legemidlene er:
TNF-alfa-hemmere: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksimab
Øvrige: abatacept, anakinra, belimumab, canakinumab, rituksimab, sekukinumab, toclilizumab, ustekinumab, vedolizumab

GRAVIDITET – BRUK HOS MOR
Avgjørelser om behandling av gravide kvinner med biologiske legemidler må skje på individuelt grunnlag hvor man vurderer fordelen ved behandlingen mot mulig risiko for barnet (1). I mange tilfeller kan også dårlig kontrollert sykdom hos den gravide kvinnen utgjøre en risiko for barnet (2-5). Det er viktig med adekvat kontroll av sykdomsaktiviteten, og kvinnen bør være i remisjon ved starten av et svangerskap (2,4,6).

Biologiske legemidler er helt eller delvis IgG molekyler. Figur 1 viser strukturen til et IgG-molekyl. Fosterets eksponering for IgG er svært lav under organogenesen, men aktiv transport over placenta via føtale Fc-reseptorer starter i begynnelsen av 2. trimester og øker frem mot termin. Ved termin er serumkonsentrasjonen hos foster like høy eller høyere enn hos mor. Alle biologiske legemidler som inneholder en Fc-region blir aktivt transportert over placenta. Immunglobuliner har forlenget halveringstid i nyfødte og er målt i barnets blod i opptil 6 måneder etter fødselen (1-3,7).

biologiskelegemidler
Figur 1. Skjematisk illustrasjon av IgG (8).

TNF-alfa-hemmere
Infliksimab, adalimumab og golimumab er hele IgG antistoffer og passerer derfor placenta fra 2. trimester. Etanercept er et fusjonert protein og transporteres i mindre grad enn humant IgG over placenta, mens certolizumab ikke har Fc-region. Målinger har vist knapt detekterbare mengder av certolizumab hos barnet. Dette mistenkes å skyldes passiv diffusjon over placenta (4,6).

Erfaringsgrunnlaget for eksponering for TNF-alfa-hemmere under graviditet er begrenset, men er størst for infliksimab, etterfulgt av etanercept og adalimumab (1,7). Dette reflekterer hvor lenge de ulike legemidlene har vært på markedet (7). Totalt sett er det rapportert om eksponering for TNF-alfa-hemmere i mer enn 2000 graviditeter hos kvinner med inflammatorisk tarmsykdom (IBD), revmatisk sykdom eller psoriasis. De fleste av disse eksponeringene gjelder 1. trimester (1), og erfaringsgrunnlaget for bruk av TNF-alfa-hemmere under siste delen av graviditeten gjelder hovedsakelig bruk ved IBD (7).

Det er ikke observert økt risiko for spontanabort, lav fødselsvekt, for tidlig fødsel eller misdannelser etter bruk av TNF-alfa-hemmere under graviditet (1,7,9,10). Verdensomfattende, amerikanske og europeiske gastroenterologiske sammenslutninger vurderer at nytten av TNF-alfa-hemmere under graviditet oftest overstiger risikoen hos kvinner med IBD, i hvert fall når det gjelder 1. og 2. trimester (2,4,6). Et anerkjent oppslagsverk om legemiddelbruk under graviditet støtter disse anbefalingene (11).

I noen kilder fremheves certolizumab som et godt behandlingsvalg under graviditet, med bakgrunn i lav placentaovergang (1,4). Samtidig er erfaringsgrunnlaget for certolizumab, med knapt 150 rapporterte eksponeringer, betydelig mindre enn for eksempel for infliksimab, der det er over 1000 eksponeringer (1).

Det er omdiskutert om TNF-alfa-hemmere bør seponeres før graviditetsuke 30, med bakgrunn i at det meste av placentaovergangen skjer i 3. trimester (1-3,6). Det å seponere behandlingen kan imidlertid være assosiert med risiko for økt sykdomsaktivitet, og det er rapportert om detekterbar konsentrasjon hos det nyfødte barnet også når mor har avsluttet behandling med TNF-alfa-hemmer før uke 30 (2,4,10). Ettersom det ikke er noen definitive anbefalinger om å seponere TNF-alfa-hemmere før 3. trimester bør dette vurderes individuelt. Certolizumab kan eventuelt kontinueres i 3. trimester (4,10). For gravide kvinner med IBD er det kun aktuelt å seponere TNF-alfa-hemmer i 3. trimester hvis kvinnen er i remisjon (2,10).

Generelt er det lite data på langtidseffekter hos barn som har vært eksponert for TNF-alfa-hemmere i fosterlivet. Immunsuppresjon av mor kan tenkes å ha uheldige konsekvenser for barnet (4). Dette er det foreløpig lite kunnskap om, men det er rapportert om fire barn som fikk neonatal nøytropeni etter at mor hadde brukt infliksimab mot IBD også i 3. trimester (12).

På grunn av den lange halveringstiden til TNF-alfa-hemmere hos nyfødte, er levende, svekkede vaksiner frarådet i løpet av de første 6 levemånedene når mor har brukt et slikt legemiddel under graviditeten. (1,4,6,7).

Øvrige biologiske legemidler
Rituksimab er et monoklonalt IgG antistoff som passerer placenta. Når dette gis i 2. og 3. trimester er konsentrasjonen i navlestrengsblod ved termin sammenlignbar eller høyere enn hos mor. Det er totalt rundt 200 kjente eksponeringer for rituksimab under graviditet (1). Det er ikke rapportert om negative effekter på foster når mor har brukt rituksimab i 1. trimester (1,11). Eksponering under 2. og 3. trimester kan forårsake redusert B-celledannelse hos fosteret, som normaliseres i løpet av de første 6 levemånedene. Langtidseffekter av dette er foreløpig ikke kjent (1,7). Noen kilder vurderer at risikoen ved bruk av rituksimab under graviditet synes å være lav, og mener at legemiddelet kan brukes når det er spesielt behov for det (11,13).

For de resterende biologiske legemidlene finnes det ingen eller kun et fåtall kjente eksponeringer under graviditet. På grunn av manglende erfaring kan man ikke vurdere eventuelle effekter på barnet (1,9), og det bør vurderes å bytte til legemidler der det er større erfaringsgrunnlag hos gravide.

GRAVIDITET – BRUK HOS FAR
Erfaringen med blivende fedre som har brukt biologiske legemidler ved befruktningstidspunktet er begrenset, og den lille erfaringen som finnes gjelder TNF-alfa-hemmere (9).

Det er hos noen få menn rapportert om redusert spermiemotilitet og redusert antall normale spermieformer etter bruk av infliksimab, men i andre tilfeller ble det ikke funnet noen påvirkning på spermiekvalitet etter bruk av TNF-alfa-hemmere. Det er også rapportert om økt spermiemotilitet og vitalitet, trolig på grunn av redusert sykdomsaktivitet (3,9). Flere kilder mener at det ikke er holdepunkter for at TNF-alfa-hemmere påvirker mannlig fertilitet (3,9,14).

Basert på et svært begrenset erfaringsgrunnlag er det heller ikke holdepunkter for at eksponering for TNF-alfa-hemmer hos menn ved befruktningstidpunktet er assosiert med negative svangerskapsutfall (7,9,14). Det er derfor anbefalt at behandlingen fortsettes hos menn som ønsker å bli far (15).

AMMING
Dokumentasjon på overgang av biologiske legemidler til morsmelk er generelt begrenset. Det er imidlertid primært IgA som gjenfinnes i brystmelk, og IgG er vist å ha svært lav overgang til morsmelk (2). Molekylvekten til biologiske legemidler er også generelt svært høy, noe som predikerer lav overgang til brystmelk. I tillegg vil store proteinmolekyler trolig brytes ned og inaktiveres i barnets mage-tarm system (2, 4). Det er imidlertid knyttet usikkerhet til om det likevel kan medføre en immunsuppresiv effekt som kan utgjøre en risiko for diebarn (16).

TNF-alfa-hemmere
Av de biologiske legemidlene er det samlet sett størst erfaring med TNF-alfa-hemmere, og blant disse er det mest data for infliksimab (9).

I flere kasusrapporter er det ikke påvist infliksimab i brystmelk, men med andre målemetoder er det påvist svært små mengder infliksimab og adalimumab i morsmelk. Det er likevel ikke trolig at slike mengder kan gi systemisk immunsuppresjon hos barnet som ammes (2,4). Det er ikke rapportert om påvirkning på barn som er ammet av mødre som brukt TNF-alfa-hemmere (7,9).

Flere kilder vurderer at TNF-alfa-hemmere kan brukes ved amming, med bakgrunn i den store molekylstørrelsen (2,3,6,11,15,17). Andre kilder er imidlertid mer tilbakeholdne og viser til mangelen på klinisk erfaring og at den immunsupprimerende effekten tilsier at TNF-alfa hemmerne kan utgjøre en risiko for diebarn (16,18,19). For infliksimab synes det imidlertid å være enighet om at denne kan brukes av ammende, basert på klinisk erfaring (11,18,19).

Øvrige biologiske legemidler
For anakinra, tocilizumab og belimumab er anbefalingene motstridende. Noen kilder vurderer at disse sannsynligvis er kompatible med amming, med utgangspunkt i molekylstørrelsen (11,17). Andre er mer tilbakeholdne på grunn av manglende klinisk erfaring (16,18,19).

For de resterende biologiske legemidlene er kildene tilbakeholdne når det gjelder amming, på grunn av manglende klinisk erfaring (11,17,19).

KONKLUSJON
Det er foreløpig ikke holdepunkter for fosterskadelig risiko av TNF-alfa-hemmere eller rituksimab, men det er ikke nok kunnskap om langtidseffekter av immunsuppresjon på barnet. Øvrige biologiske legemidler frarådes brukt under graviditet på grunn av manglende klinisk erfaring. Ubehandlet sykdom kan også utgjøre en risiko under graviditet, og det bør foretas en individuell vurdering av nytte og risiko ved behandling med biologiske legemidler.

Det foreligger ikke nok dokumentasjon til å avgjøre om fars bruk av biologiske legemidler ved befruktningen medfører en risiko for fosteret, men det er foreløpig ikke holdepunkter for negative svangerskapsutfall eller påvirkning på fertilitet.

Det er motstridende anbefalinger vedrørende bruk av biologiske legemidler under amming. Flere kilder støtter seg til teoretisk kunnskap om at store molekyler ikke går over i morsmelk eller tas opp i barnets tarm, mens andre peker på ukjent immunsuppressiv effekt på det diende barnet. Behandling med biologiske legemidler under amming må avgjøres på individuell basis, men etter vår vurdering synes risikoen for TNF-alfa-hemmere å være lav. For øvrige biologiske legemidler tilsier manglende klinisk erfaring at disse bør unngås under amming.

HOVEDBUDSKAP

  • Basert på økende erfaringsgrunnlag synes ikke TNF-alfa-hemmere å være assosierte med negative svangerskapsutfall
  • Det er foreløpig ikke holdepunkter for at fars bruk av biologiske legemidler på befruktningstidspunktet er assosiert med negative svangerskapsutfall
  • Det er motstridende informasjon om hvorvidt mors bruk av biologiske legemidler kan påvirke det diende barnet, men etter vår vurdering er ikke amming utelukket. 
Referanser
  1. Ostensen M. Safety issues of biologics in pregnant patients with rheumatic diseases. Ann N.Y. Acad Sci 2014; 1317: 32-8.
  2. Horst S, Kane S. The use of biologic agents in pregnancy and breastfeeding. Gastroenterol Clin N 2014; 43(3): 495-508.
  3. Yarur A, Kane SV. Update on pregnancy and breastfeeding in the era of biologics. Dig Liver Dis 2013; 45(10): 787-94.
  4. Gisbert JP, Chaparro M. Safety of anti-TNF agents during pregnancy and breastfeeding in women with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2013; 108(9): 1426-38.
  5. Ostensen M, Andreoli L, et al. State of the art: Reproduction and pregnancy in rheumatic diseases. Autoimmun rev 2015; 14(5): 376-86.
  6. van der Woude CJ, Ardizzone S, et al. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2015; 9(2): 107-24.
  7. Hyrich KL, Verstappen SM. Biologic therapies and pregnancy: the story so far. Rheumatology 2014; 53(8): 1377-85.
  8. Afaneh C, Aull M, et al. Chapter 7. Modern immunosuppression regimens in kidney transplantation. In: Current concepts in kidney transplantation. 2012. http://www.intechopen.com/books/
  9. Calligaro A, Hoxha A, et al. Are biological drugs safe in pregnancy? Reumatismo 2015; 66(4): 304-17.
  10. Nielsen OH, Loftus EV, et al. Safety of TNF-alpha inhibitors during IBD pregnancy: a systematic review. BMC Medicine 2013; 11: 174.
  11. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2015; 10th ed.
  12. Guiddir T, Fremond ML, et al. Anti-TNF-alpha therapy may cause neonatal neutropenia. Pediatrics 2014; 134(4): e1189-93.
  13. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Søk: 15. Juni 2015). 
  14. Puchner R, Danninger K, et al. Impact of TNF-blocking agents on male sperm characteristics and pregnancy outcomes in fathers exposed to TNF-blocking agents at time of conception. Clin Exp Rheumatol 2012; 30(5): 765-7.
  15. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR), Revmatologisk avdeling, St. Olavs Hospital. Metodebok i svangerskap og revmatiske sykdommer. Februar 2015. www.stolav.no/StOlav/Avdelinger/Revmatologi/.
  16. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Generelle kapitler. G8. Amming og legemidler. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Lest: 15. juni 2015). 
  17. Hale TW, Rowe HE, editors. Medications and mothers milk: A manual of lactational pharmacology 2014; 16th ed.
  18. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Läkemedel och amning. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-amning/ (Søk: 18. Juni 2015). 
  19. National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). http://toxnet.nlm.nih.gov/lactmed (Søk: 18. Juni 2015).