Franske Prescrire gjør hvert år en vurdering av legemidler som har markedsføringstillatelse i EU eller Frankrike, og som etter deres mening ikke bør brukes. Listen som er publisert i 2024 omfatter 105 legemidler som er vurdert som mer skadelige enn fordelaktige ved bruk på godkjente indikasjoner. RELIS publiserte i 2018 et utdrag med kommentarer til listen i Prescrire (1). Vi har nå gått gjennom listen for 2024 og trekker frem noen av vurderingene som antas å være spesielt relevante for norsk allmennpraksis, med enkelte kommentarer ut fra norske forhold. Flere av legemidlene som ble nevnt i 2018 går igjen også i vurderingen fra 2024.

Prescrire er et uavhengig tidsskrift som i sin helhet er finansiert av abonnementsinntekter. Verken økonomi eller innhold er påvirket av legemiddelfirmaer, profesjonelle organisasjoner, forsikringsselskaper eller myndigheter. Tidsskriftets vurderinger er basert på strenge prosedyrer som inkluderer systematiske og reproduserbare litteratursøk. Data analyseres i fellesskap av redaksjonen og medarbeidere. Tidsskriftets motivasjon for den årlige publikasjonen av listen over «Drugs to avoid» er for det første å unngå at pasienter utsettes for uakseptable bivirkninger, men også å gjøre det lettere for behandlere å velge trygg og effektiv behandling ved å alltid velge legemidler med en gunstigst mulig nytte/risikoprofil. Det gis her et sammendrag av en artikkel publisert i februarutgaven av Prescrire (2).

Prescrire har følgende kriterier for å ta inn et legemiddel på listen:

• Uforholdsmessig risiko for bivirkninger i forhold til effekt
• Eldre legemidler som er erstattet av nyere midler med bedre nytte/bivirkningsprofil
• Nyere legemidler med mindre gunstig bivirkningsprofil i forhold til eksisterende alternativer
• Legemidler med effekt som ikke er bedre enn placebo, men som medfører risiko for spesielt alvorlige bivirkninger

Eksempler på vurderinger:

Dronedaron (Multaq) er vurdert å være mindre effektivt enn amiodaron, men med minst like mye bivirkninger. Målt i antall pasienter er bruken i Norge doblet siden 2018 (3).

Finasterid mot androgen alopesi er vurdert å ha veldig beskjeden effekt på mannlig hårtap (10% økt tetthet) og bare mens behandling pågår. Behandlingen gir risiko for seksuelle bivirkninger (erektil dysfunksjon, ejakulasjons-forstyrrelser, redusert libido), depresjon, selvmordstanker og brystkreft. RELIS har i årenes løp fått flere henvendelser om seksuelle bivirkninger, også hos unge pasienter. Eksempelvis mottok RELIS tidligere i år en henvendelse fra lege, hvor en 19 år gammel pasient hadde opplevd redusert libido etter å ha brukt finasterid for å forebygge hårtap i ca. 1 år (4).

Androgent hårtap er godkjent indikasjon for ett av preparatene på det norske markedet (Prosterid), mens de øvrige finasteridpreparatene kun har godkjenning ved prostatahyperplasi. Legemiddelstatistikken fra Folkehelseinstituttet viser et økende antall pasienter som har fått resept på finasterid de siste årene, spesielt i aldersgruppen fra 15-34 år (Figur 1)(3). Det er grunn til å tro at disse personene har brukt finasterid mot hårtap og ikke mot prostatahyperplasi.

Pimecrolimus og takrolimus (topikalt): Risiko for hudkreft og lymfom, og effekt er ikke veldig forskjellig fra høypotente kortikosteroider. Lite dokumentasjon for effekt hvis kortikosteroider ikke er tilstrekkelig. Vi er ikke kjent med at det finnes norske behandlingsanbefalinger for bruk av hverken pimecrolimus og takrolimus, og selv om det ikke er avklart noen sammenheng mellom bruk og malignitet, anbefales det å unngå kontinuerlig langtidsbehandling (5). Forbruket i Norge er økende (figur 2) (3).

DPP-4-hemmere (gliptiner): Prescrires vurdering er at gliptiner ikke har dokumentert effekt i å forebygge diabeteskomplikasjoner og kun har en beskjeden effekt på blodglukose. Samtidig har de en uheldig bivirkningsprofil som omfatter alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, infeksjoner, pankreatitt, og intestinal obstruksjon. Flere av disse er inkludert i preparatomtalene. En skandinavisk registerstudie, publisert i juni 2024, fant imidlertid ikke økt risiko for gastrointestinal obstruksjon av DPP-4-hemmere i forhold til SGLT2-hemmere (6).

Bupropion-naltrekson (Mysimba) og orlistat (Xenical): Ingen varig vektnedgang. Basert på en oversiktsartikkel i European Heart Journal, der behandlingene er rangert etter stigende vektreduserende effekt, ble orlistat rangert nederst med lavest effekt, og bupropion-naltrekson ble rangert nest nederst (7).

Bupropion-naltrekson (Mysimba) er i Norge godkjent behandling av overvekt hos voksne som tillegg til kostregulering og mosjon, og det er et krav at denne forsøkes før stønad vurderes til GLP-1-analoger (8,9). I 2023 ble det registrert utlevert over 5 millioner definerte døgndoser (DDD), det høyeste antallet siden legemiddelet kom på markedet (3).

Den europeiske legemiddelmyndigheten EMA gikk imidlertid nylig ut med en oppdatert advarsel om at alvorlige bivirkninger kan oppstå ved samtidig bruk av bupropion-naltrekson og opioider, og pasientene får nå et pasientkort som de skal bære med seg til enhver tid. Dette for å sikre at behandlingen stoppes minst tre dager før oppstart av behandling med opioider (10). I tillegg har EU-kommisjonen nå bedt EMA om å gjennomgå risiko-nyttebalansen på nytt, særlig med tanke på fortsatt uavklart kardiovaskulær sikkerhet ved langtidsbruk. En konsekvens av dette kan være at markedsføringstillatelsen trekkes tilbake (11,12).

I den tidligere nevnte publiseringen RELIS gjorde i 2018, i forbindelse med Prescrires vurderinger fra samme år, ble følgende nevnt om bupropion-naltrekson: Det nylig markedsførte kombinasjonspreparatet med bupropion og naltrekson (Mysimba) mangler dokumentasjon for varig effekt uten bivirkninger (1).

Alle legemidler mot Alzheimers sykdom er vurdert å ha minimal, forbigående effekt og uforholdsmessig bivirkningsrisiko. Ingen av midlene er vist å redusere progresjonstakt, men har alvorlige bivirkninger og interaksjonsrisiko. Donepezil, galantamin og rivastigmin medfører risiko for gastrointestinale bivirkninger inkludert alvorlig oppkast, nevropsykiatrisk sykdom og hjertesykdom, inkludert rytme- og ledningsforstyrrelser. Memantin kan gi nevropsykiatriske og kardielle forstyrrelser, inkludert hallusinasjoner og forvirring, kramper, psykose og hjerterytmeforstyrrelser.

For NSAIDs er vurderingen i overensstemmelse med norske vurderinger, inkludert råd som ble gitt i KUPP-kampanje i 2015: Hvis paracetamol ikke har tilstrekkelig effekt er de minst risikable NSAIDs ibuprofen og naproksen. RELIS publiserte senest i juli en nettsak om NSAIDs’ effekter, bivirkninger og valg av behandling (13). Oralt diklofenak gir mer kardiovaskulære bivirkninger, inkludert infarkt og hjertesvikt og flere kardiovaskulære dødsfall, enn andre NSAIDs som er like effektive. COX-2 hemmere har en overhyppighet av kardiovaskulære hendelser og hudreaksjoner sammenlignet med andre, like effektive, NSAIDs. Ketoprofen gel er vurdert å øke forekomst av fotosensitivitetsreaksjoner i forhold til andre tilsvarende effektive topikale NSAIDs.

Glukosamin er ikke vist å ha bedre effekt enn placebo ved artritt, men kan utløse allergiske reaksjoner (angioødem og interstitiell nefritt) samt hepatitt.

Antidepressiva er vurdert å ha generelt begrenset effekt, samtidig som det tar tid før effekt inntrer. Prescrire anbefaler å velge et antidepressivt middel med lengre historikk og tilstrekkelig beskrevet bivirkningsprofil, fremfor antidepressiva som er nye på markedet. Blant SSRIene er det kun citalopram/escitalopram som ikke anbefales brukt. Begrunnelsen er at disse gir høyere forekomst av QT-forlengelse, torsade de pointes og plutselig død enn andre SSRI. Escitalopram er det mest brukte SSRIet i Norge (figur 3)(3).

Prescrire fraråder også bruk av duloksetin og venlafaksin på grunn av risiko for kardiovaskulær sykdom (konsekvens av noradrenerg effekt), som hypertensjon, takykardi, arytmi og QT-forlengelse. Overdoser av venlafaksin er forbundet med risiko for hjertestans, mens duloksetin kan gi hepatitt og hypersensitivitet inkludert Stevens-Johnson syndrom. Forlenget QT-tid ved bruk av antidepressiva er omtalt i en artikkel fra RELIS i august 2024 (14).

Blant hoste- og forkjølelsesmidler frarådes bruk av bromheksin (Bisolvon) med begrunnelse at det ikke har vist bedre effekt enn placebo, samtidig som det er en risiko for anafylaktisk reaksjon og alvorlige hudreaksjoner (erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse). De slimhinneavsvellende midlene oksymetazolin og xylometazolin, som brukes mot tett nese, frarådes fordi de kan gi alvorlige kardiovaskulære lidelser som hypertensive kriser, slag og arytmier, på grunn av vasokonstriksjon. Det er også sett iskemisk kolitt og iskemisk optikusnevropati.

Prescrire skriver at risikoprofilen ikke er akseptabel for legemidler som er indisert for forbigående småplager. Problemstillinger rundt avhengighet og kronisk bruk, som har vært debattert i Norge, nevnes ikke. I Norge ble det, i 2023, solgt nesten 8,8 millioner pakninger med slimhinneavsvellende nesespray og nesedråper. Etter flere år med økende salg, med unntak av 2020, var salget i 2023 omtrent uendret fra 2022. For nesespray mot tett nese ble 72 % solgt i dagligvarebutikker. De reseptfrie legemidlene med virkestoffene oksymetazolin og xylometazolin var de mest solgte legemidlene innenfor egenomsorgsområdene i 2023, målt i definerte døgndoser (DDD) (15).

Prescrires anbefalinger: Putting patients first
Prescrires liste for 2024 inneholder mange av de samme legemidlene som var på listen i 2018 og som har vært gjengangere i flere år. For noen har det gått ut advarsler fra myndighetenes side, men uten konsekvenser i form av avregistreringer. Enten man er enig i Prescrires vurderinger eller ikke, er det tankevekkende at et tungt fransk fagmiljø fraråder bruk av legemidler som brukes mye i Norge.

* Datagrunnlaget som er hentet gjelder alle utleveringer av legemidler etter resept fra apotek i perioden 2014-2023 til mennesker registrert med gyldig identitetsnummer på apoteket. Reseptfritt salg av legemidlene (i apotek og fra andre utsalgssteder), samt legemiddelbruk i institusjon (for eksempel på sykehus eller sykehjem) inngår ikke i tallene.