Generelt om klindamycin
Klindamycin er et semisyntetisk antibiotikum av typen linkosamid, som hemmer bakterienes proteinsyntese. Klindamycin virker antibakterielt mot infeksjoner fremkalt av grampositive kokker og anaerobe bakterier. Biotilgjengeligheten er ca. 90 % etter peroralt inntak. Ved vaginal og topikal applikasjon er biotilgjengeligheten betydelig lavere, henholdsvis 30 % (variasjon mellom 6,5-70 %) ved bruk av vagitorier, 0,6-11 % ved bruk av vaginalkrem og 4-5 % ved topikal applikasjon. Halveringstiden er rundt 2-4 timer (1-4a).

Klindamycin-assosiert kolitt
Alle antibiotika kan endre normalfloraen i tarmtraktus og føre til oppvekst av patologiske bakterier, med utvikling av diaré og eventuelt kolitt av ulik alvorlighetsgrad (4b, 5). Klindamycin er blant antibiotika som hyppigst har vært assosiert med kolitt, og er av den grunn ikke et førstevalgspreparat (1, 4a). Kolitt har vært rapportert ved oral og parenteral bruk av klindamycin, og i sjeldne tilfeller ved vaginal eller topikal bruk (3, 4a, 6). Rapportert insidens for klindamycinindusert kolitt varierer mellom ulike kilder, fra 0,001 % til opp mot 1 % (3).

Antibiotika-assosiert kolitt skyldes overvekst av toksinproduserende clostridium difficile. Symptomene oppstår vanligvis 5-10 dager etter oppstart av antibiotikumet, men kan oppstå allerede etter én dag eller opptil 10 uker etter avsluttet behandling. Det vanligste symptomet er vannaktig diaré, ofte sammen med magesmerter. Tilstanden kan variere i alvorlighetsgrad fra mild og selvbegrensende diaré til fulminant pseudomembranøs kolitt med uttalte symptomer og fare for kolonperforasjon. (4b, 5).

Klindamycin og amming
Råd i forhold til bruk av klindamycin hos ammende varierer mellom ulike kilder, og informasjonen er til dels motstridende da noen kilder angir at overgangen til morsmelk er høy (7, 8), mens andre angir at overgangen er lav (1b, 9). Mens noen fraråder systemisk bruk (2, 8a), angir andre at klindamycin kan brukes dersom annet foretrukket antibiotikum ikke er egnet (9, 10). Bakgrunnen for tilbakeholdenheten er trolig potensialet for utvikling av kolitt hos diebarnet. Ved eventuell bruk hos mor bør derfor diebarnet observeres for gastrointestinale bivirkninger som diaré, kvalme/oppkast, magesmerter, men også for andre bivirkninger som candidiasis eller utslett (9, 10).

Litt paradoksalt til den forsiktige tilnærmingen til bruk av klindamycin ved amming i enkelte kilder, anbefales klindamycin til behandling av mastitt (brystbetennelse) dersom mor er allergisk mot penicillin (8b, 11).

Vi har med bakgrunn i dette gjennomgått dokumentasjonen på bruk av klindamycin under amming.

Kinetikkstudier
I en studie fra 70-tallet der to ammende fikk 600 mg klindamycin iv hver sjette time ble konsentrasjonen i morsmelk målt til 3,1-3,8 µg/ml 0,2-0,5 timer etter injeksjonen. Ved peroral dosering med 300 mg hver sjette time var konsentrasjonen i morsmelk på det meste 1,3-1,8 µg/ml, målt 2-3,5 timer etter inntak (12). Dette tilsvarer etter våre beregninger en relativ vektjustert barnedose (relative infant dose; RID*) på maksimalt 1,7 %. Overgangen til morsmelk var dermed minimal, og ved RID-verdier under 10 % anses generelt risikoen for bivirkninger hos diebarn å være lav (1b).

Terapeutisk barnedose av klindamycin er fra 8 mg/kg/døgn og oppover (2, 3, 13). Ved bruk av dataene i den ovenfor nevnte studien blir maksimalt beregnet inntak av klindamycin via morsmelk hos diebarna (theoretic infant dose; TID) 0,27 og 0,57 mg/kg/døgn etter henholdsvis oral og intravenøs administrasjon hos mødrene. Dette tilsvarer 3-7 % av laveste anbefalte terapeutiske barnedose. Analysemetoden er mangelfullt forklart, men var trolig basert på måling av bioaktivitet (bioanalyse). Forfatterne angir at de er usikre på nøyaktigheten av målingene. Det fremkommer for øvrig ikke om barna ble ammet mens behandlingen med klindamycin ble gjennomført (12).

I en annen studie fra begynnelsen av 80-tallet ble konsentrasjonen av klindamycin i form av bioaktivitet målt i plasma og melk hos fem kvinner i løpet av de to første ukene etter fødselen. Kvinnene fikk 150 mg klindamycin oralt tre ganger daglig i syv dager. Barna ble ikke ammet mens behandlingen pågikk. Det var stor variasjon i biotilgjengelighet mellom mødrene, med 15 ganger forskjell i oppnådd maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) og opp mot 10 ganger forskjell i areal under plasmakonsentrasjonskurven (AUCplasma). Konsentrasjonen av klindamycin i morsmelk oppsamlet i løpet av seks timer etter dosering varierte fra <0,5 til 3,1 µg/ml (gjennomsnittlig <1,4 µg/ml), og korrelerte bra med mødrenes AUCplasma i dette tidsintervallet (14). Ifølge våre beregninger varierte RID* mellom 1,2 og 7,2 % (gjennomsnittlig <3,3 %), og TID mellom 0,075-0,47 mg/kg/døgn. Sistnevnte tilsvarer 0,9-5,9 % av laveste terapeutiske barnedose (gjennomsnittlig < 2,6 %) (14).

I en studie med analyse av 30 ulike antibiotika i morsmelk fikk 2-3 kvinner en enkeltdose klindamycin 150 mg peroralt. Gjennomsnittskonsentrasjon av klindamycin var på det høyeste i melken fire timer etter inntak, og var da 0,9 µg/ml, med en melk/plasma-ratio på 0,47. Hvis vi i verste fall antar at dette vil være gjennomsnittskonsentrasjonen i løpet av et døgn får vi en RID-verdi* på 1,6 % og en TID-verdi på om lag 0,14 mg/kg/døgn, noe som tilsvarer 1,8 % av terapeutisk barnedose (15). Denne studien er også fra 80-tallet og legemiddelkonsentrasjonene ble også her bestemt ved såkalt bioanalyse. Vi er ikke kjent hvor pålitelig denne type analyse er når det gjelder konsentrasjonsbestemmelse av legemidler.

De samme forfatterne publiserte i 1969 en artikkel hvor de viser til to kvinner som fikk en enkeltdose klindamycin 150 mg peroralt. Toppkonsentrasjonen i morsmelk ble målt til 1,3 µg/ml fire timer etter inntak, som ifølge våre beregninger gir en RID-verdi* på 2,3 %. Selve artikkelen er skrevet på japansk, og vi har dermed bare tilgang til abstractet (16).

Oppslagsverkene Hale og LactMed refererer også til en kinesisk studie fra 90-tallet hvor overgang over placenta og til morsmelk ble målt for flere ulike antibiotika. Det angis at konsentrasjon av klindamycin ble målt hos 15 kvinner som fikk en intravenøs enkeltdose på 600 mg én måned etter fødselen. Konsentrasjonen av klindamycin i morsmelk var gjennomsnittlig 1,03 µg/ml to timer etter administrasjonen (9, 10). Ut fra våre beregninger gir dette RID* og TID verdier på henholdsvis 0,5 % og 0,16 mg/kg/døgn. Sistnevnte tilsvarer 2 % av terapeutisk barnedose. Da originalartikkelen er skrevet på kinesisk har vi heller ikke her tilgang til ytterligere informasjon om studien.

Kasuistikk
En kasuistikk beskriver blodig avføring hos et fem dager gammel diebarn, som forfatterne mistenker kan ha vært forårsaket av morens bruk av klindamycin. Barnet ble født til termin, og det ble igangsatt antibiotikabehandling hos moren straks etter fødselen på grunn av mistanke om endometritt; gentamycin 80 mg iv hver 8. time, samt klindamycin 600 mg iv hver 6. time. På grunn av mistanke om sepsis fikk også barnet selv antibiotika; im ampicillin og gentamycin. Barnets antibiotikabehandling ble avsluttet etter 48 timer på grunn av negative blodkulturer (17).

Barnet startet å die da det var 24 timer gammelt, og var i fin form på dag tre og fire. På dag fem ble det observert to blodige diarélignende avføringer. Barnet var ellers i god form. Det var ingen tegn til sepsis, og avføringsprøve viste normal flora. Ammingen ble avbrutt, etterfulgt av rask normalisering av avføringen. Morens antibiotikabehandling ble også avsluttet ettersom moren gradvis ble i bedre form. Forfatterne angir at hun avsluttet handlingen flere timer før symptomdebut hos barnet. Moren gjenopptok ammingen på dag seks, og barnet fikk ingen nye tilfeller med blodig avføring. Forfatterne mistenker at barnets blodige diaré skyltes morens bruk av klindamycin, på grunn av påfallende likhet med klindamycinindusert enterokolitt (17).

Dette tilfellet er etter vår mening noe spesielt ved at mor fikk to antibiotika, begge intravenøst, men barnet fikk også selv parenteral antibiotika i to dager. Barnet fikk blant annet ampicillin, som fremheves å være blant de antibiotika som oftest gir antibiotika-assosiert kolitt (4b). Det er derfor mulig at den blodige diaréen skyldes barnets egen bruk av antibiotika, men vi kan likevel ikke utelukke at mors bruk av blant annet klindamycin kan ha bidratt.

VURDERING
Dokumentasjon for bruk av klindamycin ved amming er begrenset og av eldre dato, og originaldataene er i flere tilfeller vanskelig tilgjengelige. Overgangen til morsmelk synes imidlertid å være lav, med RID-verdier på 0,5-7,2 %. Beregnet inntak hos diebarn er 2-6 % av laveste terapeutiske barnedose, og risikoen for alvorlige bivirkninger hos diebarn må følgelig anses å være minimal.

Vi kan likevel ikke utelukke at selv lavt inntak av klindamycin kan medføre kolitt hos enkelte, da pseudomembranøs kolitt har vært rapportert også ved topikal bruk av klindamycin, samt er mistenkt hos et diebarn.

Vår vurdering er at klindamycin kan brukes under amming når andre foretrukne antibiotika ikke er egnet. Foreldrene bør informeres om at risikoen for bivirkninger er lav, men at de bør observere barnet for bivirkninger som diaré, kvalme/oppkast, magesmerter, samt candidiasis eller utslett. Ved mistanke om reaksjon hos diebarnet bør lege kontaktes.

Vi vil oppfordre til større grad av harmonisering av rådene som gis om bruk av klindamycin ved amming i norske kilder.

*Vi har ved utregning av RID-verdier forutsatt at mødrene veide 70 kg og fikk 4 doser i døgnet (med mindre annen dosering er angitt), samt et standard melkeinntak hos barna på 150 ml/kg/døgn.