HOVUDBODSKAP
Det har lenge vore vanleg klinisk praksis å tilrå inhalasjon av β2-agonistar før antikolinergika og steroid. Dette er basert på ein teori om at førstnemnte vil utvide bronkiane, auke lungeoverflata, og dermed betre effekten av sistnemnte. Då det er forskjellar i når ein oppnår full bronkodilatasjon etter inntak av ulike β2-agonistar, finst det òg fleire ulike tilrådingar på kor lenge ein bør vente mellom dei ulike inhalasjonsmedisinane.

Det finst derimot ikkje støtte i litteraturen for å tilrå ei spesifikk rekkefølgje for administrering av inhalasjonsmedisinar eller at ein bør vente ei gitt tid mellom dei ulike medisinane. Teorien støttast heller ikkje av at fleire inhalasjonsmedisinar finst tilgjengelege med ein kombinasjon av β2-agonistar og antikolinergika eller steroid.

Bruk av fleire ulike inhalatorar, dårleg inhalasjonsteknikk og etterleving er vanlege årsaker til manglande terapeutisk effekt og redusert sjukdomskontroll ved obstruktiv lungesjukdom. God kjennskap til dei ulike inhalatorane, hjelpemiddel og rett inhalasjonsteknikk gjer det lettare for legen å oppdage og korrigere potensielle misforståingar og problem pasienten har.

 

Hovudtekst:

I behandlinga av obstruktiv lungesjukdom er det vanleg å dele medisinane inn i symptomdempande og førebyggjande. Blant symptomdempande inhalasjonsmedisinar reknast korttidsverkande β2-agonistar (SABA) og korttidsverkande antikolinergika (SAMA). Førebyggjande inhalasjonsmedisinar omfattar inhalasjonssteroid (ICS), langtidsverkande β2-agonistar (LABA) og langtidsverkande antikolinergika (LAMA). I tillegg finst preparat kor LABA er kombinert med ICS eller LAMA (Tabell 1).

I klinisk praksis har det vore vanleg å tilrå inhalasjon av både SABA og LABA før LAMA og ICS. Tilsvarande tilrådingar finst for SAMA. Bakgrunnen for dette er ein teori om at SABA/LABA/SAMA vil utvide bronkiane og auke lungeoverflata, slik at effekten av LAMA/ICS blir betre. Tida til ein oppnår bronkodilatasjon er likevel svært forskjellig for dei ulike preparata. For dei korttidsverkande symptomdempande tar det til dømes om lag 2 minutt for terbutalin frå inhalasjon til effekt, medan det for ipratropiumbromid kan ta inntil 15 minutt. For LABA varierer det frå 1-3 minutt for formoterol til 10-20 minutt for salmeterol (1). Dette medfører at tilrådingane for kor lenge ein bør vente mellom inhalasjonane òg varierer.

Vedlikehaldsbehandling: Rekkefølgje og tidsintervall ikkje tyding for terapeutisk effekt
Vi fann ikkje nyare litteratur som har undersøkt rekkefølgja av, eller intervalltida mellom, ulike inhalasjonsmedisinar ved vedlikehaldsbehandling av obstruktiv lungesjukdom. Det som finst av tidlegare forsking er sparsamt, men indikerer at terapeutisk effekt, målt som betring av lungefunksjon og symptomkontroll, ikkje påverkast av inhalasjonsrekkefølgja, eller eventuelt tidsintervall mellom dei ulike preparata (2-5).

Dei fleste studiene var gjort på vaksne med diagnostisert astma som hadde behov for førebyggjande behandling med ICS. Desse studiene undersøkte  ulik rekkefølgje og/eller tidsintervall av SABA/LABA og ICS og inkluderte preparat i både aerosolform og i pulverform (tørrstoffinhalator) (2-5). Somme av studiene hadde spesifikt undersøkt kombinasjonspreparat mot enkeltpreparat gitt i sekvens, og fann ingen forskjell i lungefunksjon og symptomkontroll etter ein studieperiode på 4 veker (2, 3). Vi fann ikkje studier som inkluderte pasientar med KOLS eller som undersøkte antikolinergika.

Nokre få studier undersøkte ulike tidsintervall mellom dosar av terbutalin inhalasjonsaerosol (SABA) gitt ved hjelp av inhalasjonskammer til barn med akutte astmaanfall. Resultata frå desse to studiene var ikkje einsarta, men studiene var òg noko metodisk ulike (6, 7).

Den eine studien undersøkte betring av lungefunksjon (FEV1) hos barn 8-14 år med 0, 3 og 10 minutt mellom inhalasjonane. Undersøkingane blei gjort under normale tilhøve, altså vedlikehaldsbehandling, og ved akutt treningsindusert bronkokonstriksjon. Under normale tilhøve var det ingen forskjell i terapeutisk effekt mellom ulike tidsintervall. Ved bronkokonstriksjon var lungefunksjonen signifikant betre etter 15 minutt for inhalasjonane gitt med 3 og 10 minutts mellomrom, samanlikna med inhalasjonane som blei gitt direkte etter kvarandre. Det var derimot ikkje signifikante forskjellar mellom dei to behandlingane med tidsintervall. Forfattaren problematiserer likevel diskrepansen og understrekar at inhalasjonsteknikken kan ha spelt inn på resultata (6).

Den andre studien undersøkte betring av lungefunksjon (FEV1) hos barn 5-14 år kor det akutte astmaanfallet hadde starta nokre timar tidlegare. Terbutalin blei gitt som 6 inhalasjonar utan opphald (1500 μg x 1), eller som 3 dosar à 2 inhalasjonar (500 μg x 3) med 5 eller 15 minutts mellomrom. Det var ikkje signifikante forskjellar i tid til bronkodilatasjon eller terapeutisk effekt mellom dei ulike behandlingane. Forfattarane framheld likevel at den ikkje-signifikant større endringa i FEV1 for behandlinga med 15 minutt tidsintervall talar for at ein slik pause mellom dosane er naudsynt. Data på årsak til dei akutte astmaanfalla og tid frå astmaanfallet starta til behandling blei starta, var ikkje rapportert (7).

Nyare inhalatorar er vist å gi betre distribusjon av legemidlet i lungene enn dei tidlegare inhalatorane (8-10). Dette gir grunn til å tru at resultata frå studiene på vedlikehaldsbehandling fortsatt er gjeldande, og at det derfor ikkje finst grunnlag for å tilrå ei spesifikk rekkjefølgje for eller tidsintervall mellom inhalasjonsmedisinar. Teorien om at β2-agonistar bør takast først eller ei viss stund før andre inhalasjonspreparat støttast heller ikkje av at mange inhalasjonsmedisinar finst tilgjengeleg som kombinasjonspreparat (Tabell 1).

God inhalasjonsteknikk og etterleving det viktigaste
Inhalasjonsterapi ved kroniske luftvegssjukdommar som astma og KOLS, har dei fordelane at legemidlet kjem direkte og hurtig til der det skal virke, og at risikoen for systemiske biverknader er låg. Luftvegane er likevel utforma og fungerer på ein slik måte at partiklar filtrerast bort i størst muleg grad, for å unngå at uønskja stoff avsetjast i lungene.

God terapeutisk effekt avhenger av tilstrekkeleg dose og avsetjing i lungene, noko som påverkast av partikkelstorleik, inhalasjonsapparat og inhalasjonsteknikk (8-10). Partiklar større enn 5 μm og partiklar med for høg hastigheit vil avsetjast i munn og svelg, noko som reduserer mengda legemiddel som når fram til lungene og aukar risikoen for lokale og systemiske biverknader (8, 9).

Dårleg inhalasjonsteknikk kan bidra til auka partikkelstorleik eller for høg hastigheit. Til dømes vil det å puste inn fukt i ein tørrstoffinhalator eller ikkje trekkje pusten kraftig nok ved bruk av desse kunne medføre akkumulasjon av partiklar. For aerosolar i autohaler må òg dosen utløysast ved hjelp av kraftig nok innpust. For sprayaerosolar vil derimot det å trekkje pusten langsamt vere viktig for at partiklane ikkje skal få for høg hastigheit. Bruk av kammer er med på å bremse hastigheita på partiklane og kan og vere til hjelp med tanke på koordinering av innpust med utløysing av dose. Å halde pusten nokre sekund etter inhalasjon byggjer på prinsippet om avsetjing ved tyngdekraft, og motverker samstundes at pasienten pustar partiklane ut att.

Fleire pasientar slit med både inhalasjonsteknikk og etterleving, noko som er assosiert med redusert sjukdomskontroll (11, 12). Bruk av fleire ulike typar inhalatorar innverker negativt på symptomkontroll hos både astma- og KOLS-pasientar, grunna feilbruk (13, 14). Med bakgrunn i dei mange ulike inhalatorane som no finst på marknaden (Tabell 1), er det viktig at legen gjer seg kjend med desse og kor ein kan finne informasjon og opplæringsmaterial i rett inhalasjonsteknikk. Dette gjer det lettare å undersøke om det er feil ved pasienten sin inhalasjonsteknikk eller manglande forståing av korleis dei ulike inhalasjonspreparata skal brukast, som ligg til grunn for dårleg effekt av behandling.

Fleire dosar eller inhalasjonsmedisinar i praksis
Det finst gode kjelder som tilbyr pasientinformasjon og instruksjonsvideoar om korrekt inhalasjonsteknikk. Desse er også av nytte for legar og anna helsepersonell, både til eigenstudie og pasientopplæring (15, 16).

Desse kjeldene nemner heller ikkje noko spesifikk rekkjefølgje på ulike inhalatorar, eller ventetid på fleire minutt mellom ulike inhalatorar. Ved behov av fleire dosar frå same inhalator, er tilrådingane å vente frå 0-30 sekund før ein tar neste dose, avhengig av type inhalator (15, 16).

Det lengste tidsopphaldet gjeld i hovudsak for inhalasjonsaerosolar, då avkjøling rundt opninga på metallbeholdaren oppstår etter ein dose er utløyst. Denne avkjølinga kan potensielt påverke doseringa om to dosar utløysast tett etter kvarandre. Ved korrekt inhalasjonsteknikk (djup, langsam innpust, halde pusten og puste roleg ut), vil det vanlegvis gå lang nok tid til å hindre at slike problem oppstår.

Vi tilrår å sjekke kva som er oppgjeve for den enkelte inhalator når det gjeld kor lang tid ein bør vente mellom to dosar av same inhalasjonsmedisin (16). Når det gjeld ulike inhalatorar, kan vi ikkje sjå at det er noko som taler for å vente mellom dosane. Tvert imot vil det at pasienten må vente auke risikoen for dårleg etterleving.

Ved akutt bronkokonstriksjon kan det synast hensiktsmessig, men ikkje naudsynt, å vente nokre minutt mellom dosane av symptomdempande. Også her vil god inhalasjonsteknikk vere det viktigaste for å få best mogleg effekt av inhalasjonsmedisinen.

 

TABELL 1: INHALASJONSMEDISINAR (EKSKL. INHALASJONSVÆSKER TIL NEBULISATOR)
VIRKESTOFF HANDELSNAMN TYPE INHALATOR
SYMPTOMDEMPANDE (VED ANFALL)
Korttidsverkande β2-agonistar (SABA)
Salbutamol Airomir Autohaler (A, S), Sprayaerosol (A, S)
Buventol Easyhaler (T)
Ventoline Diskus (T), Sprayaerosol (A, S)
Terbutalin Bricanyl Turbuhaler (T)
Korttidsverkande antikolinergika (SAMA)
Ipratropiumbromid Atrovent Sprayaerosol (A, O)
FØREBYGGJANDE (KONTROLLERANDE)
Inhalasjonssteroid (ICS)
Beklometason AeroBec Autohaler (A, O), Sprayaerosol (A, O)
Beclomet Easyhaler (T)
Budesonid Giona Easyhaler (T)
Pulmicort Turbuhaler (T)
Ciklesonid Alvesco Sprayaerosol (A, O)
Flutikason Flutide, Flixotide (generika), Flutikason Cipla (generika) Sprayaerosol (A, O), Diskus (T)
Mometason Asmanex Twisthaler (T)
Langtidsverkande β2-agonistar (LABA)
Formoterol Oxis Turbuhaler (T)
Indakaterol Onbrez Breezhaler (T)
Olodaterol Striverdi Respimat (A, O)
Salmeterol Serevent Diskus  (T), Sprayaerosol (A, S)
Vilanterol Finst kun i kombinasjonspreparat
Langtidsverkande antikolinergika (LAMA)
Aklidiniumbromid Eklira Genuair (T)
Glykopyrroniumbromid Seebri Breezhaler (T)
Tiotropiumbromid Spiriva Handihaler (T), Respimat (A, O)
Umeklidiniumbromid Incruse Ellipta (T)
Kombinasjonspreparat LABA + ICS
Formoterol + beklometason Inuxair Nexthaler (T), Sprayaerosol (A, O)
Formoterol + budesonid Bufomix Easyhaler (T)
DuoResp Spiromax (T)
Symbicort Sprayaerosol (A, S), Turbuhaler (T)
Formoterol + flutikason Flutiform Sprayaerosol (A, S)
Salmeterol + flutikason Airflusal Forspiro (T)
Aerivio Spiromax (T)
Seretide, Salmeterol/Fluticasone Cipla (generika) Diskus (T), Sprayaerosol (A, S)
Vilanterol + flutikasonfuroat Relvar Ellipta (T)
Kombinasjonspreparat LABA + LAMA
Formoterol + aklidiniumbromid Duaklir Genuair (T)
Indakaterol + glykopyrroniumbromid Ultibro Breezhaler (T)
Olodaterol + tiotropiumbromid Spiolto Respimat (A, O)
Vilanterol + umeklidiniumbromid Anoro Ellipta (T)
A = Aerosolinhalator, O = Oppløysing, S = Suspensjon, T = Tørrstoffinhalator. Aerosolinhalatorar med suspensjonar skal alltid ristast før bruk. Tabellen er gyldig per 25. september 2017.

KONKLUSJON
Det finst ikkje éi tilrådd rekkjefølgje for inntak av inhalasjonsmedisinar, og det er heller ikkje forskingsgrunnlag som støttar at dette skal ha tyding for terapeutisk effekt. Det finst heller ikkje grunnlag for å tilrå at pasientane treng vente ei stund mellom dosar frå ulike inhalasjonsmedisinar. Ved bruk av fleire dosar av same inhalasjonsmedisin, tilrår vi å følgje eventuelle tidsintervall-tilvisingar gitt for den enkelte inhalator.

God terapeutisk effekt av inhalasjonsmedisinar avheng blant anna av korrekt inhalasjonsteknikk. Bruk av fleire ulike inhalatorar aukar risikoen for brukarfeil og dermed terapisvikt. Det er derfor særs viktig å rettleie pasienten i korrekt inhalasjonsteknikk ved bruk av fleire inhalatorar, samt tilby oppfølging ved eventuelle spørsmål eller vanskar.

*Tabell 1 er korrigert i høve til versjonen som er publisert i Utposten, då det blei oppdaga ein feil etter artikkelen var kome på trykk. Relvar Ellipta høyrer til under LABA + ICS, ikkje under LABA + LAMA. Det nye preparatet Aerivio Spiromax er òg lagt til i den korrigerte tabellen. Det vil kome eit errata til tabellen i Utposten nr. 7/8.