Dyspné er en kjent bivirkning ved bruk av tikagrelor, en selektiv adenosinfosfat (ADP)-reseptorantagonist (1, 2). Symptomer på dyspné ser ut til å være doserelatert, og seponering har i mange tilfeller gitt bedring (2). Mekanismen er ikke fullt ut klarlagt, men påvirkning av respirasjonssenteret er en mulig forklaring. Vi har utredet eventuell sammenheng mellom bruk av tikagrelor og Cheyne-Stokes’ respirasjon med bakgrunn i en bivirkningsmelding.

Cheyne-Stokes respirasjon
Normal respirasjon er avhengig av adekvat og tilpasset ventilasjon for tilførsel av oksygen O2), fjerning av karbondioksid (CO2) samt opprettholdelse syre-base-balansen. Cheyne-Stokes respirasjon er et utrykk som brukes for å beskrive et spesifikt syklisk pustemønster hvor apné (pustestans) etterfølges av gradvis økende respirasjonsfrekvens med økte tidalvolum (mengde luft som pustes inn), en såkalt hyperapné. Hyperapné bidrar til å korrigere økte nivå av (CO2) . Etter en episode med hyperapné synker gradvis respirasjonstakten til en ny episode med apné (3, 4).

Ved Cheyne-Stokes respirasjon er det en forsinkelse i endringen i respirasjon basert på nivået av CO2 i kjemoreseptorene i CNS. Mulige faktorer som bidrar til slikt pustemønster er forlenget sirkulasjonstid (lunge/hjerne), og Cheyne-Respirasjon er av den grunn assosiert med hjertesykdom (4). Evaluering av respirasjon under søvn med gjøres med polysomnogram (PSG) hvor man måler søvn og søvnkvalitet samtidig med luftstrøm, bevegelse av thorax og abdomen, hjerteaktivitet og oksygenmetning. Ved PSG registreres antall apneer og hypopneer, med påfølgende fall i oksygenmetningen, eller perioder med økt negativt luftveistrykk, som gir oppvåkning, per time pasienten sover. Dette gir en apné-hypopné-indeks (AHI) eller «respiratory disturbance index» (RDI). En AHI- eller RDI-verdi > 5 hos voksne regnes som patologisk, og en AHI-verdi over eller lik 30 regnes som alvorlig (5).

Pasienter med hjertesvikt kan i ulik grad ha respirasjonsforstyrrelser under søvn; mest vanlig er obstruktiv søvnapné og sentral søvnapné med Cheyne-Stokes respirasjon, men begge kan forekomme hos en og samme pasient. Patofysiologien ved Cheyne-Stokes respirasjon er ikke fullt ut klarlagt, men en vanlig hypotese er at pasienter med slikt pustemønster har lavere nivå av CO2 i blodet enn hjertesyke uten Cheyne-Stokes respirasjon, altså en hypokapni. For å korrigere dette initierer respirasjonssenteret en vedvarende apné, og det oppstår hyperkapni (vevet produserer CO2 kontinuerlig). Hyperkapnien stimulerer til kraftig hyperapné med det resultat at det oppstår en ny runde med hypokapni som igjen fører til en episode med apné (4, 6).

Pasientkasuistikk
Tikagrelor er en av ADP-reseptorantagonist som sammen med acetylsalisylsyre (ASA) brukes hos pasienter i etterkant av akutt koronarsykdom. I en nylig publisert artikkel presenterer forfatterne en pasientkasus der pasienten få timer etter oppstart med tikagrelor og ASA får dyspnè, særlig om natten og i liggende posisjon. Det ble ikke funnet patologi ved kartlegging av hjerte- og lungestatus. Vel 30 dager etter hendelsen var pasienten til kontroll for vedvarende dyspné, og det ble observert et unormal pustemønster med vekslende episoder med apné og hyperventilasjon. Etter PSG ble det påvist Cheyne-Stokes respirasjon (AHI verdi på 28). Umiddelbart etter seponering av tikagrelor ble dyspneen mindre fremtredende, og etter hvert forsvant den. Ny PSG viste normaliserte verdier for AHI. Forfatterne viser også til tre andre pasienttilfeller der samme mønster ble sett, men hvor klinisk vurdering tilsa at behandling med tikagrelor likevel var indisert (2).

Mekanisme
Tikagrelor hemmer reversibelt P2Y12 ADP-reseptoren i blodplater, og hindrer ADP-mediert blodplateaktivering og -aggregering (1). P2Y12-reseptoren finnes også i blant annet mikrogliaceller i CNS med sekundært potensiale for påvirkning av kjemoreseptorer. Slik stimulering kan utløse Cheyne-Stokes respirasjon. Vedvarende dyspné og ubehag hos pasienter behandlet med tikagrelor kan altså være mer enn bare en subjektiv følelse av åndenød, og ifølge forfatterne av overnevnte kasuistikk er screening for Cheyne-Stokes et moment som bør vurderes i slike tilfeller(2).

I bivirkningsmeldingen behandlet av RELIS resulterte seponering av tikagrelor i bedret respirasjon. Helsepersonell som behandler pasienter med platehemmeren tikagrelor bør være oppmerksom på mulig sammenheng. Det er imidlertid viktig å understreke at eventuell seponering og bytte av preparat må gjøres på veloverveid grunnlag.