Dikloksacillin induserer CYP-enzymer
I en dansk tofasestudie (der deltakerne er sine egne kontroller) fikk 12 friske menn antibiotikumet dikloksacillin 1 g x 3 i 10 dager (1). Deretter fikk forsøkspersonene en cocktail av legemidler som er kjente substrater for ulike CYP-enzymer: omeprazol (CYP2C19), tolbutamid (CYP2C9), midazolam (CYP3A4), koffein (CYP1A2) og dekstrometorfan (CYP2D6). I tillegg ble genuttrykk og enzymaktivitet målt in vitro i hepatocytter. Resultatene viser at dikloksacillin gir en potensielt klinisk relevant induksjon av CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4 (1).

Klinisk relevant ved smalt terapeutisk vindu og/eller lange dikloksacillinkurer
Induksjon av CYP-enzymer øker metabolismen av legemidler som metaboliseres av disse enzymene. Dette tar noe tid, og full CYP-induksjon oppnås etter rundt en ukes behandling (2). CYP-hemming vil derimot kunne gi umiddelbar økning i serumkonsentrasjonen til interagerende legemidler.

Det er nettopp CYP-hemmende antibiotika, som eytromycin og klaritromycin, som først og fremst er problematiske med tanke på interaksjoner (3). Penicilliner, inkludert dikloksacillin, har generelt få kjente klinisk viktige interaksjoner. Med unntak av warfarin og metotreksat («forholdsregler bør tas») og oral tyfoidvaksine («bør unngås») er det ingen interaksjoner med dikloksacillin som er registrert som klinisk relevante i den norske interaksjonsdatabasen (4).

Dikloksacillin brukes mot infeksjoner med gule stafylokokker i hud, vev og bein og gis vanligvis i kurer på 7-10 dager (1), som jo er rundt den tiden det tar før enzyminduksjonen er på sitt maksimale. Forfatterne av studien påpeker at interaksjonen likevel kan være klinisk relevant for legemidler med smalt terapeutisk vindu, som antiepileptika, immunsuppressiva og warfarin – og for hormonelle prevensjonsmidler (1).

Dikloksacillin kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler
Det finnes enkeltrapporter om graviditeter og mellomblødninger ved samtidig bruk av antibiotika, spesielt penicilliner, og p-piller (1, 4). RELIS har tidligere konkludert med at interaksjonen mellom dikloksacillin og kombinasjons-p-piller eller minipiller ikke var klinisk relevant, siden dikloksacillin den gang ikke ble regnet som CYP-induserende (5).

I lys av at den nye studien viser at dikloksacillin er en sterk induktor av CYP3A4, kan man stille spørsmålstegn ved den tidligere RELIS-konklusjonen. Gestagener er følsomme for enzyminduksjon (6), men det er noe uklart i hvilken grad østrogenet i hormonelle prevensjonsmidler blir påvirket (4). Interaksjonen kan antas å være særlig relevant der gestagendosen er lav, som ved implantater, men ikke for intrauterine innlegg eller p-sprøyter (6, 7). Men, som forfatterne påpeker, det er behov for særskilte farmakokinetikkstudier som undersøker eventuell nedsatt effekt av orale antikonsepsjonsmidler ved samtidig bruk av dikloksacillin (1).

I påvente av nye studier, mener vi det er grunnlag for en forsiktighetsregel ved samtidig bruk av dikloksacillin og hormonelle prevensjonsmidler, spesielt ved dikloksacillinkurer utover 7-10 dager. Den nye studien sier ingenting om varigheten av enzyminduksjonen (1), men analogt med rifampicin anbefaler vi tilleggsprevensjon under lengre dikloksacillinkurer og i fire uker etter avsluttet kur (7).

Dikloksacillin reduserer INR under warfarinbehandling
Dikloksacillin er vist å kunne redusere internasjonal normalisert ratio (INR) ved samtidig warfarinbehandling. Mekanismen har vært ukjent, men induksjon av metabolismen av warfarin har vært mistenkt (1, 4).

Den danske forskergruppen har tidligere, basert på registerdata, funnet en sammenheng mellom eksponering for dikloksacillin og redusert INR blant pasienter under warfarinbehandling (8). Dikloksacillineksponering ga en 24 % reduksjon i INR to til fire uker etter eksponering, og 61 % hadde INR-verdier < 2,0. For fenoksymetylpenicillin og amoksicillin ble det sett en marginal økning i INR, noe som ble forklart ved at infeksjoner kan øke INR (8).

Den nye studien forklarer langt på vei at mekanismen bak interaksjonen mellom dikloksacillin og warfarin er induksjon av CYP3A4 og, i mindre grad, CYP2C9, med påfølgende redusert serumkonsentrasjon av warfarin og redusert INR (1).

Studien er publisert i British Journal of Clinical Pharmacology (1).