Multippel sklerose
Multippel sklerose (MS) er en kronisk, inflammatorisk og demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet. Etiologi er ukjent og patogenese er i stor grad ikke forstått. Sykdommen har en immunologisk basis og de fleste forskere mener at MS skyldes en kombinasjon av en arvelig disposisjon og eksponering for en eller flere miljøfaktorer, infeksjoner eller andre ytre agens, som leder til inflammasjon rundt og destruksjon av myelinskjeden. Det er ingen kausal behandling. MS deles hovedsakelig inn i tre kategorier (1):

  • Primær progressiv MS (PPMS)
  • Sekundær progressiv MS (SPMS)
  • Attakkvis MS (RRMS): omtrent 85% av pasienter

 

Ocrelizumab - et nytt legemiddel mot multippel sklerose

Patogenese
Demyelinisering er resultatet av en immunreaksjon ved MS, som muligens blir utløst gjennom aktivering av myelin-reaktive T-celler perifert. Disse T-cellene danner adhesjonsmolekyler for å passere blod-hjerne-barrieren.  Antistoffer mot myelin dannet av B-celler perifert eller sentralt spiller kanskje også en rolle. Mikroglia som blir aktivert som følge av den inflammatoriske prosessen frigjør frie radikaler og proteaser som bidrar i celleskader (2).

Behandling
Behandling av akutte faser (attakker) består av glukokortikoider og eventuell plasmaferese hvis glukokortikoider ikke har effekt eller er kontraindisert. Utenfor akutte faser gir man sykdomsmodifiserende midler for MS (DMAMS) som for eksempel interferon beta-1a eller interferon beta-1b. Fleste av DMAMS er bare godkjent for bruk mot attakkvise former av MS (2).

Ocrelizumab
I mars 2017 godkjente FDA ocrelizumab for attakkvis og primær progressiv MS i USA. Det er den første behandlingen som er godkjent for primær progressiv form av MS i USA (3). Ocrelizumab ble utviklet allerede i 2003, og man har siden det prøvd å finne en indikasjon. Kliniske studier for ocrelizumab har vært gjort og blitt avbrutt for systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, lupus nefritt og hematologiske maligniteter (4).

Antistoffet ocrelizumab binder CD20, et protein på B-celler. Rituksimab var det første antistoffet mot CD20 som ble brukt hos mennesker. Indikasjonen er follikulært lymfom (5), men rituksimab blir mye brukt «off-label» ved MS etter at en fase II-studie viste en positiv effekt (6). Rituksimab er et kimært mus-menneske antistoff. Humaniserte antistoffer induserer mindre immunologisk reaksjon mot seg selv og ocrelizumab er et slikt middel (7). I juni 2017 godkjente statens legemiddelverk ocrelizumab for «compassionate use» hos pasienter med primær progressiv MS (8).

Mekanisme
Antistoffproduksjon er den best kjente funksjonen av B-celler, men de har også mange andre funksjoner i betennelsesprosessen. Ocrelizumab angriper forskjellige typer B-celler, men ikke CD20-negative som er ansvarlig for produksjon av antistoffer mot tidligere patogener (9). Etter at ocrelizumab bindes til CD20-proteinet på overflaten av en B-celle blir cellen ødelagt gjennom apoptose, antistoffavhengig cytotoksisitet, antistoffavhengig fagocytose eller komplementavhengig cytotoksisitet (6).

Ocrelizumab angriper ikke bare B-celler, men alle CD20-positive celler som er omtrent fem prosent av T-celler i blod. Hos MS-pasienter er CD20-positive T-celler like vanlige som B-celler og spiller kanskje en rolle i patogenesen. Det har blitt utviklet et legemiddel som hemmer B-celler tidligere: Atacicept. En fase II-studie av atacicept måtte avbrytes fordi sykdommen ble verre i behandlingsgruppen (10, 11). Derfor er det fortsatt vanskelig å tolke B-cellenes rolle i MS og om ocrelizumabs mekanisme er via disse.

Effekt
Det ble gjennomført tre studier som er relevant for godkjenningen av ocrelizumab. To identiske studier i pasienter med attakkvis MS og en studie i pasienter med primær progressiv MS.  Alle tre var fase III, dobbeltblindet og placebokontrollert.

I de to studier for attakkvis MS ble ocrelizumab sammenlignet med subkutant interferon beta-1a. Begge pågikk i 96 uker, en inkluderte 821 og den andre 835 pasienter i alderen 18-55 år med attakkvis MS. På grunn av ulik doseringshyppighet og administrasjon fikk pasientene enten ocrelizumab eller interferon beta-1a og motsatt placebo (dobbeltblind, dobbel dummy). Årlig tilbakefall var 46% lavere med ocrelizumab enn med interferon beta-1a (12). Absolutt risikoreduksjon var 13%. Number needed to treat (NNT) er følgelig 7,7. Man må altså behandle åtte pasienter i ett år med ocrelizumab i stedet for interferon beta-1a for å unngå ett attakk.

I den tredje studien var 732 pasienter med primær progressiv MS inkludert og behandlet i minst 120 uker. I denne studien ble ocrelizumab sammenlignet med placebo fordi det ikke finnes noen godkjent behandling for primær progressiv MS. Andelen av pasienter med bekreftet funksjonsforverring i 12 uker sammenhengende (primært endepunkt) var 32,9 % med ocrelizumab mot 39,3 % med placebo (13). Derved var absolutt risikoreduksjon 6,4 %.

Bivirkninger
I de tre studiene var infusjonsreaksjoner den vanligste bivirkningen og forekom hos omtrent en tredjedel av pasientene i ocrelizumabgruppene.

Den immunsuppresive effekten av ocrelizumab kan føre til økt risiko for infeksjoner. I studien for primær progressiv MS fikk 10,9 % av pasienter i ocrelizumabgruppen luftveisinfeksjoner og bare 5,9% i placebogruppen. Fire pasienter døde i ocrelizumabgruppen, to av dem på grunn av pneumoni (13). I studiene for attakkvis MS var insidensen av øvre luftveisinfeksjoner 15,2% i ocrelizumabgruppen versus 10,5% i interferon beta-1a-gruppen, tilsvarende tall for nasofaryngitt var 14,8% i ocrelizumabgruppen versus 10,2% i interferon beta-1a-gruppen (12).

Svulster ble diagnostisert i signifikant flere pasienter behandlet med ocrelizumab sammenlignet med interferon beta-1a-gruppen i studien med attakkvis MS og med placebogruppen i studien med primær progressiv MS. Insidensraten var 0,4 per 100 pasientår i ocrelizumabgruppene versus 0,2 i kontrollgruppene på tvers av alle studier (6, 13).

FDA har stilt krav til produsenten om å gjennomføre flere fase IV-studier, blant annet en prospektiv femårs-studie for å videre vurdere risikoen for kreftutvikling (3).

KONKLUSJON
Data fra fase III-studier antyder at ocrelizumab kan være et alternativ for pasienter med attakvis MS og at det kan ha effekt hos pasienter med primær progressiv MS, der det ikke finnes dokumentert behandling per i dag. Infusjonsreaksjoner er vanlig (1/3 av pasienter) og kliniske studier viser en overhyppighet av krefttilfeller (omtrent dobbelt så høy) for ocrelizumab, sammenlignet med både placebo og interferon beta-1a.