Erenumab er et monoklonalt antistoff som nylig er anbefalt godkjent av EMA (European Medicines Agency) basert på en positiv vurdering i komiteen for human medisinbruk (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP). Legemidlet tilhører en ny gruppe legemidler (flere i "pipeline") som blokkerer aktiviteten til kalsitoningenrelatert peptid (CGRP), en signalsubstans involvert i migreneanfall.

Migrene - patofysiologi og CRGP
Migrene er en arvelig, nevrologisk sykdom karakterisert av en underliggende tilstand av økt følsomhet/eksitabilitet i hjernen. Tilstanden forsterker intensiteten av sensoriske stimuli slik som smerte. Selv om mange aspekter av patofysiologien ved migreneanfall fortsatt er uklare, har de siste årenes forskning gitt økt innsikt i ulike stadier av et migreneanfall (1). Prefasen, som kan vare i inntil 3 dager før hodepinen kommer, betegnes av et komplekst samspill mellom cortex (hjernestamme) og subcortex, sistnevnte inkluderer deler av hypothalamus og hjernestamme hvor modulering av perifere nociceptive smertesignaler skjer. Dette samspillet er i perioder i ubalanse hos disponerte pasienter, noe som resulterer i aktivering av trigeminusnerven og blodårene den innerverer (det trigeminovaskulære system). Hva som konkret forårsaker aktiveringen og overgangen fra prefase til hodepinefase er ikke fullt ut kartlagt, men selve migrenehodepinen antar man utløses av en aktivering av nociceptorer i hjernehinner og cerebrale blodkar. Disse innerveres av grener av trigeminusnerven, hvor frisetting av blant annet CGRP (og andre peptider) medvirker til inflammasjon av hjernehinnene og diltatasjon av cerebrale arterier (1-3).

CGRP - en "nøkkelspiller"?
I tillegg til dilatasjon, peker evidens i retning av at CGRP forsterker synaptisk transmisjon og perifer sensitivisering gjennom det trigeminale ganglion. Med det medvirker CGRP i generering av impulser langs sensoriske deler av trigeminusnerven til sentrale deler av hjernen og hjernebarken hvor smerte oppleves. Ved at CGRP er involvert flere steder har en over tid styrket mistanken om at CGRP har en nøkkelrolle i patofysiologien som kulminerer med den "bankende" hodepinen som er karakteristisk for migrene (1, 2, 5)

Denne mistanken støttes også av flere studier. Blant annet er det vist at injeksjon av CGRP til pasienter med erkjent migrene utløser migreneanfall. Dette skjer imidlertid ikke hos pasienter uten migrene (1, 4,). Nøyaktig hvordan de nye legemidlene virker vet man ikke. Det man imidlertid vet er at det trigeminale ganglion er sentralt i mediering av smerte fra det trigeminovaskulære system. Norske forskere har en hypotese om at dette ganglionet fungerer som en «tuner». Ved å dempe transmisjonen gjennom hemming av effekten av CGRP, motvirker man opplevelsen av smerten (5).

Erenumab - erfaringer fra klinisk utprøving
Effekten av erenumab som forebyggende behandling (gis en gang per måned) ble ifølge amerikansk preparatomtale evaluert ved episodisk eller kronisk migrene i tre randomiserte, dobbelblindede og placebo kontrollerte studier. To studier (study 1 og study 2) inkluderte pasienter med episodisk migrene (4-14 migrenedager per måned) og en studie (study 3) inkluderte pasienter med kronisk migrene (> 15 hodepinedager per måned hvorav > 8 migrenedager) (5). Totalt var det 2184 pasienter som deltok de placebokontrollerte studiene, hvorav 787 pasienter fikk minimum en dose på 70 mg månedlig, 507 pasienter fikk minimum en dose på 140 mg månedlig og 890 pasienter fikk placebo i 3 eller 6 måneder. I tillegg til dokumentasjon fra placebokontrollerte studier er sikkerheten ved bruk av erenumab evaluert hos 2537 pasiente, hvorav 1198 var behandlet med 70 eller 140 mg i minimum 12 måneder og 287 i over 18 måneder (6).

Forebyggende mot episodisk migrene
En av studiene på episodisk migrene (study 1) gikk over 6 måneder. Pasientene kunne bruke sin vanlige behandling for akutt migrene, inkludert triptaner/ergotamin. Primært endepunkt var endring fra baseline i gjennomsnittlig antall månedlige migrenedager sammenlignet med utprøvingsmåned 4-6. Gjennomsnittlig fant man en reduksjon på 3,2 dager med 70 mg, 3,7 dager med 140 mg og 1,8 dager med placebo. Forskjellen mellom aktiv behandling og placebo var statistisk signifikant (6). I den andre studien (study 2) var behandlingstiden 3 måneder, gjennomsnittlig migrenefrekvens var ~8 migrenedager per måned ved baseline. Ved studieslutt var reduksjonen i antall migrenedager 2,9 for de som fikk 70 mg erenumab mot 1,8 for de som fikk placebo. Andel pasienter som oppnådde 50 % eller mer reduksjon i antall migrenedager var henholdsvis 39,7 % og 29,5 % (statistisk signifikant)(6).

Kronisk migrene
I studien på pasienter med kronisk migrene var primært endepunkt reduksjon i antall migrenedager etter tredje behandlingsmåned hos de som fikk erenumab sammenlignet med placebo. Sekundært endepunkt var andel pasienter med 50% (eller mer) reduksjon i antall migrenedager. Totalt gjennomførte 631 pasienter studien (> 95 %). Gjennomsnittlig antall migrenedager var 18 per måned ved baseline. Månedlig dose av både 70 mg og 140 mg erenumab ga en gjennomsnittlig reduksjon på 6,6 migrenedager sammenlignet med 4,2 for placebo. Andel pasienter med 50 % (eller mer) reduksjon i antall migrenedager var henholdsvis 39,9 % (70 mg), 41,2 % (140 mg) og 23,5 % (placebo) (6).

Dagens alternativ
I et metodevarsel (erenumab er en ny metode) publisert av Statens legemiddelverk (SLV) angis det at ingen av medikamentene som i dag brukes til forebygging av migrene er primært utviklet for denne indikasjonen (betablokkere, epilepsimedisin, blodtrykksmedisin) (7). Selv om effekt er dokumentert for de tilgjengelige alternativene, vet man ifølge en oversiktsartikkel om migreneprofylakse lite om de underliggende mekanismene (4). Daglig inntak av tabletter, bivirkninger og interaksjonsproblematikk angis her som årsaker til redusert etterlevelse og medvirker til at tilgengelige alternativ ikke alltid er egnet. SLV angir at en hurtig metodevurdering av behandlingsalternativet trolig vil bli gjennomført. Erenumab vil trolig få markedsføringstillatelse i Norge i løpet av 2018 (4). En metodevurdering er nødvendig før preparatet kan gis refusjon på "blå" resept, og innebærer blant annet en evaluering av effekt og ikke minst, sikkerhet (7).

Vurdering fra CHMP
I sin vurdering fremhever CHMP at fordelen med erenumab er evnen til å redusere antall migrenedager per måned (8). De vanligste bivirkningene som ble rapportert i de kliniske studiene var reaksjoner på injeksjonsstedet, forstoppelse, muskelkramper og kløe. Indikasjonen er migreneprofylakse hos pasienter som har minst 4 migrenedager per måned. Ytterligere detaljer vil fremgå av godkjente nasjonale preparatomtaler etter at markedsføringstillatelse er gitt (8, 9). Anbefalt dose av erenumab er ifølge amerikansk preparatomtale 70 mg gitt som subkutan injeksjon en gang i måneden. Noen pasienter kan ha behov for 140 mg en gang månedlig (6).

Nytt behandlingsprinsipp og sikkerhet
Dersom legemidlet kommer på markedet, vil det etter vår forståelse av regelverket, bli påført svart trekant i preparatomtale og pakningsvedlegget. Hensikten med svart trekant er å vise at det er behov for særskilt bivirkningsrapportering. Et legemiddel underlegges særlig overvåkning for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Slik overvåkning er nødvending når det eksempelvis finnes mindre informasjon om langtidsbruk (et fåtall pasienter har brukt erenumab lengre enn 12 måneder) eller preparatet er nytt på markedet. I denne forbindelse minner RELIS om at det er viktig å ha lav meldeterskel for mistenkte bivirkninger for nye legemidler, da ikke alle bivirkninger er kjent på godkjenningstidspunktet. Nye, så langt ukjente og ikke minst sjeldne, alvorlige bivirkninger kan oppdages så lenge et legemiddel er i bruk, og spontanrapportering fra leger er her et viktig verktøy (10).

OPPSUMMERING
Migrene gir en invalidiserende form for hodepine. Tilgjengelige forebyggende behandlingsalternativer gir ikke alltid optimal behandlingseffekt. Blokkering av aktiviteten av CGRP representerer et nytt farmakologisk behandlingsprinsipp, og erunumab vil trolig bli godkjent i Norge i løpet av 2018. Ekstra oppmerksomhet omkring mulige bivirkninger samt lav terskel for å melde ved mistanke er viktig for rask innhenting av ny legemiddelinformasjon.