Emtricitabin og tenofovir i kombinasjonspreparat ble opprinnelig utviklet for behandling av mennesker smittet med humant immunsviktvirus (hiv). Helsegevinsten ved slik antiretroviral behandling for hiv-positive er stor, og effekten er godt dokumentert. I 2012 ble denne kombinasjonen også godkjent av FDA som profylaktisk behandling for å redusere risiko for å bli smittet av hiv. Dette er kjent som preeksponeringsprofylakse (PrEP) (1). I januar 2017 ble denne indikasjonen også godkjent i Norge, og siden da har nærmere 700 påbegynt PrEP-behandling (2). I denne artikkelen beskrives selve behandlingen, noe av dokumentasjonsgrunnlaget, og andre aspekter ved PrEP.

Humant immunsviktvirus (hiv) og antiretroviral behandling (ART)
Hiv-infeksjon er nå påvist i alle land i verden. Antallet døde av ervervet immunsviktsyndrom (aids) synker for hvert år som resultat av at flere lav- og mellominnkomstland får tilgang til antiretroviral behandling (ART). I 2016 ble ca. 1,8 millioner mennesker smittet globalt med hiv, som var det laveste antall nye tilfeller siden midten av 1990-tallet. Den globale utviklingen for å redusere spredning av infeksjonen er positiv. Likevel var det ved utgangen av 2016 fortsatt under halvparten av verdens ca. 36,7 millioner hiv-positive som hadde tilgang til ART (3).

I Norge økte antall påviste hiv-tilfeller på begynnelsen av 2000-tallet som følge av økt innvandring av hiv-positive mennesker som var blitt smittet i sitt hjemland. Samtidig økte smitte blant menn som har sex med menn (MSM) betydelig. Fra 2015 har det vært en nedgang i meldte tilfeller i begge gruppene, trolig grunnet færre asylsøkere, hyppigere og bedre diagnostikk, rask igangsatt behandling, og tilgang til forebyggende behandling (PrEP). I 2017 ble det registrert 213 nye tilfeller av hiv-smitte i Norge. Av disse var 88 MSM, 68 fra heteroseksuell smitte fra andre land, 47 fra heteroseksuell smitte i Norge, 7 fra sprøytebruk, 2 fra mor til barn og ingen fra blodprodukter. I det fortsatte behovet for tiltak mot hiv-infeksjon i Norge kan PrEP være et viktig ledd (3).

Hiv smitter ved seksuell kontakt og blodkontakt. Ubeskyttet samleie har en meget lav smitterisiko for insertiv partner, trolig 0,1 % eller lavere. For reseptiv partner har ubeskyttet vaginalt samleie en antatt smittegrad på under 0,1 %, mens analt samleie har 0,1-3,0 %, der risikoen spesielt øker hvis en av partnerne har en annen seksuelt overførbar infeksjon. Stikkuhell har en smittegrad på ca. 0,3 %, og fellesbruk av sprøyter 1 % eller lavere. Smitte fra mor til barn ved svangerskap, fødsel og amming er 30-50 % uten ART. Blodoverføring med hiv har en smitterisiko på 90-100 %. Smitterisikoen er størst de første månedene etter egen smitte, samt etter utvikling av immunsvekkelse. Hiv-positive som er velbehandlet med ART og som ikke har andre seksuelt overførbare infeksjoner, vil ha svært lave virusmengder i blodet og minimal risiko for å smitte en partner. Pasienter med stabil hiv-RNA under 50 kopier / ml og ingen øvrige seksuelt overførbare infeksjoner regnes i praksis som ikke smittsomme (3, 4). Over 90 % av pasienter som bruker ART oppnår varig kontroll av hiv-replikasjonen. Når immunsystemet er blitt rekonstituert får pasienten tilstrekkelig god helse, og ved livslang behandling er livsutsikter noe nær normale (5).

Ingen behandling kan helbrede hiv, men behandlingen har de senere årene blitt betydelig bedre (4). Det er ulike angrepspunkter for legemidler som er godkjent for behandling av hiv, og disse brukes gjerne i kombinasjon. Revers transkriptasehemmere hindrer dannelse av DNA fra viralt RNA, mens proteasehemmere hemmer oppbygging av modne viruspartikler. Øvrige midler har ulike angrepspunkt, som hemmet fusjon mellom hiv og humane målceller (enfuvirtide), hemmet transport inn i cellene (maraviroc), og hemmet virusreplikasjon (raltegravir og dolutegravir) (5). Figur 1 viser livssyklus til hiv og angrepspunkter til ulike ART, og tabell 1 viser ulike hiv-midler registrert i Norge.

PrEP
Figur 1. Livssyklus til hiv og angrepspunkter til ART. Fra: Smith RL, de Boer R et al. Premature and accelerated aging: HIV or HAART? Front Genet 2013; 3: 328.

Tabell 1. Hiv-midler registrert i Norge
Revers transkriptasehemmere Proteasemerehem Øvrige hiv-midler
Nukleosid- og nukleotidanaloger Ikke-nukleosidanaloger
Abakavir Efavirenz Amprenavir/fosamprenavir Enfuvirtide
Emtricitabin Etravirin Atazanavir Dolutegravir
Lamivudin Nevirapin Darunavir Maraviroc
Tenofovir Rilpivirin Indinavir Raltegravir*
Zidovudin   Lopinavir  
    Ritonavir  
    Sakinavir  
Kombinasjoner
Abakavir-lamivudin Atazanavir-kobicistat Darunavir-kobicistat Dolutegravir-rilpivirin
Emtricitabin-tenofovir** Lamivudin-zidovudin Abakavir-lamivudin-zidovudin Dolutegravir-abakavir-lamivudin
Efavirenz-emtricitabin-tenofovir Emtricitabin-rilpivirin-tenofovir Rilpivirin-emtricitabin-tenofovir Elvitegravir-emtricitabin-tenofovir-kobicistat
Emtricitabin-tenofovir-
alafenamid-darunavir-kobicistat
     
* Raltegravir brukes som PEP sammen med emtricitabin-tenofovir
** Emtricitabin-tenofovir har PrEP som godkjent indikasjon i Norge.

Posteksponeringsprofylakse (PEP)
Etter utilsiktet utsettelse for hiv-smitte er daglig behandling med raltegravir og emtricitabin-tenofovir i 4 uker kjent som PEP. PEP bør iverksettes raskest mulig, helst innen 4 timer, og senest 48 timer etter eksponering. PEP vil i beste fall kunne forhindre et forholdsvis lite antall tilfeller av hiv-smitte, og regnes som siste mulighet når andre forebyggende tiltak har sviktet. Effekten av slik behandling er usikker og dokumentasjonsgrunnlaget er svakere enn det man vanligvis legger til grunn for anbefalinger om behandling (4). En retrospektiv studie fra Amsterdam observerte høyere insidens av hiv-smitte hos brukere av PEP enn ikke-brukere, som kan reflektere en mer uttalt risikoatferd hos brukere som har kjennskap til PEP (6). Slik kortvarig bruk av ART hos mennesker som senere produserer antistoffer mot hiv (serokonversjon) kan promotere resistent hiv-infeksjon (7).

Preeksponeringsprofylakse (PrEP)
Emtricitabin-tenofovir er en av mange mulige kombinasjoner av legemidler i bruk som ART. Truvada, som inneholder 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovir, har vært på det norske markedet siden 2005. I tillegg finnes det generiske versjoner av dette preparatet fra to konkurrerende produsenter. Alle disse tre preparatene har PrEP som godkjent indikasjon (8a-c). Denne indikasjonen er ikke metodevurdert ettersom Legemiddelverket ikke har mottatt dokumentasjon fra produsent (9).

For å kunne starte med PrEP i Norge må man være hiv-negativ og ha betydelig risiko for å bli smittet av viruset. PrEP er først og fremst aktuelt for MSM og transkjønnede som har hatt ubeskyttet analt samleie med flere partnere de siste 6 månedene og selvrapportert høy risiko for gjentakelse. Indikasjonen styrkes hvis man har annen seksuelt overførbar infeksjon, tidligere ruspåvirket sex og minoritetsbakgrunn. Det er hos disse gruppene PrEP har best dokumentasjon som virksom og kostnadseffektiv behandling. For andre grupper er nytten av PrEP dårligere dokumentert, og retningslinjene anbefaler individuell risikovurdering. For serodiskordante par (én hiv-positiv og én hiv-negativ partner) bør ART hos den hiv-positive være primær behandling. Det er ikke indisert PrEP for den hiv-negative hvis virustallet er under 50 kopier / ml hos partneren (3).

I Norge er PrEP godkjent til bruk på to måter, enten ved å ta én tablett fast hver dag, eller ved å ta to tabletter 2-24 timer i forkant av seksuell kontakt, og deretter en tablett etter 24 og 48 timer etter siste risikoeksponering. Måten man bruker PrEP på tilpasses etter hvor hyppig brukeren har seksuell kontakt. Fast dosering tilstrebes hvis brukeren har jevnt mange sexpartnere eller ved uforutsigbarhet rundt når man kan få seksuell kontakt. Hvis brukeren er positiv for hepatitt B skal også fast dosering benyttes, ettersom tenofovir, et av legemidlene i PrEP, brukes som behandling for hepatitt B (10). Intermitterende behandling passer bedre for dem som har sjeldnere sex, f.eks. ved reise til utlandet eller sex i helgene. PrEP er tilgjengelig ved infeksjonsmedisinske avdelinger, og finansieres i 2018 av regionale helseforetak (H-resept) (3).

Effekt og sikkerhet ved bruk av PrEP
En metaanalyse basert på 39 studier og 6 konferanseabstrakt vurderte effekt av PrEP inneholdende tenofovir disproksil fumarat (TDF), enten alene eller i kombinasjon med emtricitabin (11). Metaanalysen vurderte spesielt status for hiv-infeksjon, bivirkninger, resistensutvikling og seksuell oppførsel, og konkluderer at PrEP beskytter mot hiv-infeksjon på tvers av populasjoner, type seksuell eksponering, kjønn, PrEP-regime og dosering. Effekten av PrEP ved parenteral smitte kunne ikke helhetlig vurderes ettersom kun én studie hadde sprøytebrukende deltakere. Effekten av PrEP på å redusere risiko for hiv-smitte var sterkt assosiert med pasientens etterlevelse, og yngre populasjoner ble vurdert som mindre egnet til PrEP grunnet tendens til å glemme eller utelate doser. Kombinasjonen emtricitabin-tenofovir og TDF alene ble vurdert likestilt med henblikk på effekt, men metaanalysen poengterte at TDF alene er mindre resistensdrivende og har lavere pris enn emtricitabin-tenofovir (TDF alene er ikke godkjent som PrEP i Norge). Kun én studie så på effekt av intermitterende behandling, men denne fant ingen forskjell i effekt på intermitterende og daglig dosering. Metaanalysen fant heller ingen evidens for at det er forskjell i beskyttelse mellom vaginal eller rektal seksuell kontakt (11).

I metaanalysen viste bruk av PrEP ingen økt forekomst av bivirkninger. To av studiene rapporterte redusert nyrefunksjon hos brukere av PrEP (11). Bruk av emtricitabin-tenofovir anbefales ikke hos personer med kreatininclearance på under 60 ml/min (8a). En foreslått mekanisme bak redusert nyrefunksjon kan være at TDF kan forstyrre mitokondrisk DNA-syntese i proksimale nyretubuliceller. Flere av studiene viste en svak reduksjon i bentetthet over de første seks månedene etter oppstart av tenofovir alene eller i kombinasjon. Imidlertid førte ikke dette til osteoporose eller økt antall benbrudd (7). Ifølge metaanalysen ser PrEP ikke ut til å redusere effekten av prevensjonstabletter (11). PrEP er ikke assosiert med misdannelser eller komplikasjoner under graviditet (7, 11). Enkelte rapporterte bivirkninger er assosiert spesifikt med emtricitabin – hyppigst rapportert er kvalme og brekninger, diaré og tretthet (4, 5).

Resistens overfor emtricitabin kan forekomme hvis PrEP tas mens brukeren er ukjent hiv-positiv. Dette kan være tilfelle ved falsk negativt prøvesvar under screening av hiv-antistoff der pasienten har viremi men ikke ennå har serokonvertert. Resistens kan framkomme i løpet av kort tid ved bruk av PrEP hos hiv-positive grunnet kombinasjon av to revers transkriptasehemmere uten et tredje aktivt legemiddel. Hiv-negative pasienter med god etterlevelse på PrEP har ikke legemiddelresistente mutasjoner (7). Potensielle kandidater for PrEP bør derfor sjekkes for hiv-status før oppstart av PrEP, og bruk av PrEP er kontraindisert hos dem med ukjent eller positiv hiv-status (8).

En oversiktsartikkel fra mars 2018 der alle forfatterne er sponset av legemiddelfirma som produserer hiv-legemidler, gjennomgikk studier fra 2010 til 2018 (7). I denne artikkelen vektlegges daglig dosering av emtricitabin-tenofovir, viktigheten av etterlevelse hos bruker, og sjeldenheten av bivirkninger og resistens. Denne artikkelen konkluderer annerledes enn metaanalysen (11) på noen punkter. For det første blir emtricitabin-tenofovir vurdert som mer effektivt enn TDF alene. For det andre blir det kommentert at etterlevelse er spesielt viktig for kvinner grunnet kortere halveringstid og 100 ganger lavere konsentrasjoner av legemiddelet i cervikovaginalt enn rektalt vev, noe den tidligere metaanalysen ikke fant. For det tredje blir det vektlagt at dosering skal være daglig, mens metaanalysen fant ikke at det var noen forskjell i effekt mellom PrEP-regimer (7). En ny studie utført på sprøytebrukere har vist at god og varig beskyttelse kan oppnås med så lite som 1-2 doser av PrEP per uke. (12)

Andre perspektiver ved bruk av PrEP
I følge metaanalysen fra 2016 var det ikke tegn til uønsket endret seksuell atferd som følge av PrEP-bruk, men studiedeltakere er sannsynlig lite representative for den generelle befolkningen grunnet deltakernes mangel på kjennskap til om tabletten de tar er legemiddel eller placebo, samt fokus på opplæring og tett oppfølging fra studieholderne (11). En studie som så på faktisk bruk av PrEP hos MSM i San Francisco fant en 41 % reduksjon i kondombruk og relativt høy insidens av andre seksuelt overførbare infeksjoner. Etter 12 måneder med bruk av PrEP hadde 50 % av de 657 brukerne fått påvist en seksuelt overførbar infeksjon, men ingen hadde blitt hiv-infisert (13). Selv om PrEP har god effekt på å forhindre hiv-infeksjon, kan ikke en gjenværende risiko utelukkes. PrEP anbefales derfor brukt i tillegg til kondom, jevnlig testing og behandling av seksuelt overførbare infeksjoner (8).

Samfunnskostnaden for PrEP må vurderes nøye ettersom en måneds daglig forbruk av emtricitabin-tenofovir i Norge koster over 5000 kr (8). I tillegg tilkommer kostnadene for testing og oppfølging av brukerne. Denne prisen må veies opp mot potensielt unngåtte kostnader av å teste og behandle hiv-smittede livet ut. Effekten av potensielt forhindret hiv-smitte på den enkelte pasientens helse og folkehelsen må vektlegges. Grunnet høy pris er det foreløpig flest industrialiserte land som har innført PrEP, men også land som Zimbabwe, Namibia, Burkina Faso og Nigeria har innført utrullering av PrEP i diverse format (14).

Bruk av alkohol kan føre til dårlig etterlevelse av brukere av både ART og PrEP, enten ved glemte doser, eller bevisst utelatelse av doser grunnet den feilaktige troen at antiretrovirale legemidler og alkohol er toksisk i kombinasjon (15).

Per 2018 er det kun emtricitabin-tenofovir som er godkjent som PrEP i Norge, men i utlandet er flere andre preparater under utprøvning som hiv-profylakse. En intravaginal ring med dapivirin, et injeksjonspreparat med kabotegravir, og bruk av monoklonale antistoffer er eksempler på potensielle PrEP produkter som det gjennomføres studier på (7).

Vurderinger
Profylaktisk behandling for å redusere risiko for å bli smittet av hiv gjennom preeksponeringsprofylakse (PrEP) er effektiv og godt tolerert, men kostbar. PrEP er derfor primært tilsiktet hiv-negative som har høy risiko for smitteeksponering, som MSM og transkjønnede. Brukerens etterlevelse er svært viktig for å oppnå optimal effekt av PrEP. Smitte av andre seksuelt overførbare sykdommer enn hiv er et reelt risikomoment, og bruk av kondom og regelmessig testing og oppfølging av PrEP-brukere må vektlegges. Etter forfatterens mening mangler foreløpig solide produsentuavhengige studier som ser på reell effekt, etterlevelse og øvrig problematikk hos sprøytebrukere, hva som er optimalt doseringsregime og hvilke andre legemidler enn emtricitabin-tenofovir som kan være fullgode som PrEP-behandling.