I januar 2018 ble CD-20-antagonisten okrelizumab (Ocrevus) godkjent for behandling av multippel sklerose (MS), dette er omtalt av RELIS tidligere (1). Et annet preparat med lignende egenskaper fra samme produsent, rituksimab (MabThera/Riluxan), har av norske nevrologer i flere år blitt brukt utenfor godkjent indikasjon (off-label) til MS-pasienter (2).

De siste månedene har nevrologiske fagmiljøer, legemiddelindustrien, pasientorganisasjoner og legemiddelmyndigheter blitt involvert i en debatt om det er etisk, medisinsk og økonomisk forsvarlig å fortsette å bruke rituksimab off-label ved MS nå som okrelizumab er godkjent behandling. Sentrale personer i helseforetakene mener praksisen er akseptabel, siden de to legemidlene er svært like med tanke på effekt og sikkerhetsprofil, samtidig som prisen på rituksimab er mye lavere enn for okrelizumab. (3).

Produsenten Roche hevder på sin side at effekten av rituksimab ikke er tilstrekkelig dokumentert og at man av hensyn til pasientene heller bør velge okrelizumab (4). Beslutningsforum har utsatt avgjørelsen om å ta i bruk okrelizumab i påvente av metodevurdering (5).

Hva er rituksimab og okrelizumab?
Rituksimab er et monoklonalt hybrid antistoff med komponenter fra mus og menneske. Det retter seg mot proteinet CD20, som i hovedsak finnes på B-celler. Ved binding til CD 20 utløser rituksimab celledød. Rituksimab ble første gang godkjent i 1997 for behandling av non-Hodgkin lymfom, og senere for mange ulike B-cellelymfomer. Senere har rituksimab vist seg effektivt mot behandlingsresistent revmatoid artritt (RA) i flere kliniske studier, og i Europa er det sammen med metotreksat godkjent for bruk ved RA hos pasienter som har hatt utilstrekkelig effekt av TNF-alfa-antagonister.

Til tross for begrenset dokumentasjon og manglende godkjent indikasjon brukes rituksimab også ved en rekke andre autoimmune tilstander. Det er multippel sklerose (MS) som har fått mest oppmerksomhet, hvor det har blitt brukt i mer enn 15 år. Resultatene fra en produsentfinansiert fase-II-studie publisert i The New England Journal of Medicine i 2008 viste at pasienter med remitting-relapsing MS (RR-MS) som fikk rituksimab hadde en bedre sykdomsutvikling, både når det gjaldt kliniske tilbakefall og antall MR-lesjoner sammenlignet med placebo (6).

Hvorfor ikke videreutvikle rituksimab?
Ut fra de erfaringene som har foreligget for rituksimab mot MS kunne man forventet at dette ble undersøkt mer formelt i kliniske studier. Dette har i liten grad blitt gjort. I stedet er det gjennomført fase III-studier med okrelizumab, et monoklonalt antistoff med tilsvarende affinitet til CD20 som rituksimab, men ikke helt identisk bindingssete. Mens rituksimab er et hybrid museantistoff, er okrelizumab et humanisert museantistoff, noe som skal gjøre immunreaksjoner i menneske mindre sannsynlig. Det er antatt at begge legemidler har omtrent samme B-cellehemmende aktivitet (7).

Flere har stilt spørsmål ved hvor stor nyvinning okrelizumab ved MS egentlig er, og om det ikke hadde vært riktigere rent faglig å heller fortsette utprøvingen av rituksimab siden det allerede hadde lovende resultater og en velkjent betryggende sikkerhetsprofil. Dette valget har blitt kritisert, blant annet av en tidligere ansatt i Genentech som har utviklet produktet (8), med henvisning til at okrelizumab er relativt likt rituksimab, men mye dyrere og mulig mer risikabelt på grunn av høyere dosering.

Kliniske studier
Okrelizumab har utvilsomt et bedre kunnskapsgrunnlag når det gjelder klinisk effekt ved MS. Til grunn for markedsføringstillatelsen ved RR-MS er to identiske randomiserte kliniske studier hvor okrelizumab 600 mg hver 24. uke ble sammenlignet med interferon beta-1a 44 µg tre ganger ukentlig. I alt 1656 pasienter ble inkludert og observert over 96 uker. Den årlige tilbakefallsraten var i underkant av 50% lavere for okrelizumab sammenlignet med interferon, og det var lavere grad av uførhet og antall MR-lesjoner i okrelizumabgruppene. Alvorlige infeksjoner ble sett blant 1,3% av pasientene som fikk okrelizumab, og hos 2,9% ved bruk av interferon beta-1a (9).

For rituksimab ved RR-MS finnes en eneste fase-II-studie publisert i 2008 (5). Cochrane-samarbeidet slo i 2011 fast at det ikke var grunnlag for å anbefale bruk av rituksimab som sykdomsmodifiserende behandling ved RR-MS på grunn av manglende kliniske studier. Cochrane-gjennomgangen anbefalte store studier av høy kvalitet for å avklare fordeler og ulemper med rituksimab ved MS (10).

Om det er noen klinisk relevant forskjell mellom okrelizumab og rituksimab ved MS kan bare bli endelig avklart gjennom direkte sammenlignende studier. Det er igangsatt en klinisk studie hvor forskere ved University of Colorado skal undersøke sikkerhetsaspekter ved bytte fra rituksimab til okrelizumab (11).

Farmakoepidemiologiske studier
Flere observasjonsstudier tyder på at rituksimab kan ha minst like god effekt som annen etablert MS-behandling.

En svensk kohortstudie inkluderte MS-pasienter som måtte bytte fra natalizumab (Tysabri) på grunn av JC-virusinfeksjon. Forskere sammenlignet pasienter hvor erstatningen var rituksimab (N=115) eller fingolimod (Gilenya) (N=141). Etter 1,5 år hadde 1,8% av pasientene som fikk rituksimab hatt tilbakefall mot 17,6% av de som fikk fingolimod (HR 0,10, 95% KI 0,02-0,43). Det var signifikant færre pasienter som rapporterte bivirkninger eller måtte avbryte behandlingen blant de som fikk rituksimab sammenlignet med fingolimod. Kontrastladende lesjoner ble funnet hos 1,4 % ved bruk av rituksimab mot 24,2% ved fingolimod (12).

Data fra det svenske MS-registeret viser at blant 494 pasienter som begynte med MS-medikamenter for første gang i perioden 2012-2015, var det 120 som fikk rituksimab. Andelen pasienter som sluttet med rituksimab var bare 6-10% av sluttraten for pasienter som brukte andre legemidler. Fortsatt sykdomsaktivitet var viktigste grunn til å avbryte behandlingen. Tilbakefallsraten med rituksimab enten klinisk eller radiologisk var lavere enn for de fleste andre legemidlene (13).

Primær progressiv MS (PP-MS)
PP-MS er en aggressiv variant av MS hvor pasientene ikke opplever perioder med bedring etter debut av de første symptomene. Så langt har det ikke vært gode behandlingsalternativer for denne tilstanden som rammer 10-20% av MS-pasienter.

Okrelizumab er det første legemiddelet som har fått PP-MS som godkjent behandlingsindikasjon. Bakgrunnen for dette er en studie hvor 732 pasienter med PP-MS ble randomisert til enten okrelizumab 600 mg (N=488) eller placebo (N=244) hver 24. uke. Etter 24 uker hadde 29,6% av pasientene som fikk okrelizumab en bekreftet forhåndsdefinert sykdomsprogresjon mot 35,7% av pasientene i placebogruppen (HR 0,76, 95% KI 0,59-0,98). Etter 120 uker var andelen med redusert gangfunksjon signifikant lavere blant de som fikk okrelizumab sammenlignet med placebo (38,9% mot 55,1%), og totalvolumet av MR-lesjoner var redusert med 3,4% for okrelizumab mot en økning på 7,4% for placebo (14).

Rituksimab er prøvd ut mot PP-MS i en randomisert studie. Selv om man fant en trend mot langsommere utvikling i MR-lesjoner, var det ikke statistisk signifikante kliniske forskjeller mellom rituksimab og placebo (15).

Sikkerhet ved bruk av okrelizumab?
Okrelizumab har større likheter med naturlig forekommende menneske-antistoff enn rituksimab som i større grad er et muse-antistoff. Dette har blitt trukket frem som en av de største fordelene med okrelizumab. En lavere risiko for immunreaksjoner er demonstrert ved at antistoffer mot okrelizumab er påvist hos bare 0,4% av pasientene som brukte okrelizumab i kliniske studier. Nøytraliserende antistoffer er så langt bare påvist hos en eneste pasient. Til gjengjeld hevder Genentech at antistoffer mot rituksimab hos pasienter med tilbakefall er påvist i 28,6% og 24,6% i to studier, og blant 7% i en studie på primær progressiv MS (16). Det er likevel ikke holdepunkter for at dette bidrar til klinisk relevant reduksjon i effekten av rituksimab (17).

Til tross for at det er sannsynlig at okrelizumab gir mindre immunrelaterte problemer enn rituksimab, er det grunnlag for en viss bekymring når det gjelder andre alvorlige bivirkninger. Flere kliniske studier på RA er avbrutt på grunn av uventede dødsfall i de gruppene hvor okrelizumab ble gitt i høye doser (18,19). Forekomsten av brystkreft har vært høyere blant kvinner som har fått okrelizumab i kliniske studier (0,8%) sammenlignet med de som fikk placebo eller annen komparator (ingen tilfeller) (20). Produsenten argumenterer med at hyppigheten av brystkreft ikke er høyere enn det som er vanlig blant MS-pasienter generelt, mens et fremstående amerikansk fagmiljø har kalt antallet kreftpasienter i de okrelizumabbehandlede pasientene “alarmerende høyt” (7). I den nevnte studien på PP-MS var det neoplasmer hos 2,3% av pasientene som fikk okrelizumab sammenlignet med 0,8% i placebogruppen. Den samlede insidensen for førstegangskreft i kliniske studier frem til juni 2016 er beregnet til 0,40 per 100 pasientår med okrelizumabeksponering sammenlignet med 0,20 for 100 pasientår med komparatorene (placebo eller interferon beta-1a) (15).

Til sammenligning er det ikke påvist noen økt risiko for kreft på grunn av rituksimab, selv etter svært mange års bruk ved ulike tilstander (21). I nylig fremlagte data fra det svenske MS-registeret fant forskere en insidens av brystkreft ved bruk av rituksimab tilsvarende den i befolkningen ellers, og lavere enn det som er rapportert ved okrelizumab (22). I en annen studie basert på det svenske MS-registeret og amerikanske helseforsikringsdata var det ikke økt dødelighet blant MS-pasienter som bruker rituksimab off-label (23).

Pris
I USA vil ett års forbruk av rituksimab koste rundt $10.000 USD, mens okrelizumab koster $65.000. Selv om prisen er mange ganger høyere, har den ikke vakt spesiell stor oppmerksomhet fordi prisen er lavere enn for interferon-beta1. I Norge vil kostnadene avhenge av hvilke priser helseforetakene får forhandlet frem. Dersom man tar utgangspunkt i prisene i Felleskatalogen, vil Ocrevus (600 mg hver 6. måned) med 290.000 kr per år være omtrent elleve ganger dyrere enn rituksimab (500 mg hver 6. måned).

Vurdering
Rent formelt stiller okrelizumab sterkere enn rituksimab fordi effekten ved MS er dokumentert i solide randomiserte studier. Kliniske studier har vist at okrelizumab, har effekt ved PP-MS, noe som ikke er dokumentert for rituksimab. Nevrologer velger i mange tilfeller å behandle RR-MS-pasienter med rituksimab av faglige og økonomiske årsaker som kan forsvare bruken, selv om det ikke foreligger godkjent indikasjon. Det kan stilles spørsmål ved om hvorfor bruk av rituksimab ved MS ikke ble studert nærmere på bakgrunn av studiene som forelå for ti år siden. Dokumentasjonen for rituksimab ved MS tilfredsstiller ikke krav til godkjenning av indikasjonen, men det finnes kliniske og farmakoepidemiologiske data som tyder på at rituksimab kan ha god effekt og er trygt å bruke ved MS.  Spørsmålet om valg av okrelizumab eller rituksimab ved MS illustrerer det komplekse terrenget av formelle godkjenninger, økonomi, og jus som vi vil få flere eksempler på i fremtiden.