Kombinasjon av insulin og GLP-1-analog er en forholdsvis ny medikamentgruppe i Norge med indikasjon diabetes mellitus type 2. Per i dag er det to kombinasjonsmidler som har markedsføringstillatelse i Norge, liraglutid/insulin degludec (Xyltophy) og lixisenatid/insulin glargin (Suliqua).

GLP-1-analoger
Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) er et såkalt inkretinhormon som utskilles i tarmen etter oralt glukoseinntak, og som gir økt insulinsekresjon etter måltid. GLP-1 inaktiveres raskt av enzymet dipeptidylpetidase-4 (DPP-4), og virketiden er derfor kort. Syntetiske GLP-1-analoger brytes ikke ned av DPP-4, og virketiden av disse er derfor betydelig lenger (1, 2).

Alle GLP-1-analoger må administreres som subkutan injeksjon. Det er per i dag fem ulike virkestoff godkjent for bruk i Norge. Liraglutid (Victoza) og lixisenatid (Lyxumia) doseres en gang daglig. Dulaglutid (Trulicity) og semaglutid (Ozempic) doseres en gang ukentlig, mens eksenatid finnes i to ulike formuleringer; Byetta inneholder eksenatid for umiddelbar frisetting og må administreres to ganger daglig, mens Bydureon inneholder eksenatid i en depotformulering og administreres en gang ukentlig (2).

GLP-1-analoger gir liten risiko for hypoglykemi, men gir relativt hyppig gastrointestinale plager som kvalme, særlig ved oppstart av behandling. Preparatene har en moderat vektreduserende effekt, og kan derfor være egnet til overvektige. Effekten på blodsukkernivå er moderat, og GLP-1-analoger er derfor ikke egnet dersom det er behov for en betydelig reduksjon av HbA1c (såkalt langtidsblodsukker) (3).

Insulin
Insulinpreparater deles inn i kortidsvirkende, middels langtidsvirkende og langtidsvirkende. De kortidsvirkende preparatene inneholder humant insulin eller insulinanaloger i oppløsning. Middels langtidsvirkende preparater består av tungtløselige komplekser av insulin med proteiner (protamin) eller sink, og administreres som suspensjoner. Alle middels langtidsvirkende preparater på markedet i Norge er protamininsuliner (NPH-insulin).

Langtidsvirkende insuliner er insulinanaloger hvor den molekylære strukturen er modifisert for å gi lang virkningstid. Per i dag finnes tre ulike langtidsvirkende insulinanaloger på markedet i Norge, insulin glargin (Abasaglar, Lantus, Toujeo), insulin detemir (Levemir) og insulin degludec (Tresiba) (4).

Begrepet basalinsulin benyttes om insulin som dekker insulinbehovet om natten og mellom måltider. I praksis dekker dette begrepet middels langtidsvirkende insulin og langtidsvirkende insulinanaloger.

Plass i behandlingen
Nasjonal faglig retningslinje for behandling av diabetes (3) angir at metformin er førstevalg ved medikamentell behandling av diabetes type 2. Retningslinjen angir også at pasientens maksimale tolererbare dose metformin skal beholdes dersom det legges til andre blodsukkersenkende legemidler, inkludert insulin (3).

I de tilfeller der metformin sammen med livsstilsintervensjon ikke er tilstrekkelig for å nå det generelle behandlingsmålet for HbA1c < 53 mmol/mol (tidligere 7%), er fem legemiddelgrupper anbefalt som tilleggsbehandling til metformin. Det foreligger ingen prioritering mellom gruppene. De fem legemiddelgruppene er sulfonylurea (SU), SGLT2-hemmere, DPP-4-hemmere, GLP-1-analoger og basalinsulin. Innen hver av de fire første gruppene er det et foretrukket virkestoff basert på dokumentasjon. Disse førstevalgene er glimeprid (Amaryl), empagliflozin (Jardiance), sitagliptin (Januvia) og liraglutid (Victoza). Dersom det er behov for å senke pasientens HbA1c mer enn 22 mmol/mol (tilsvarende 2%) bør basalinsulin velges, da de øvrige legemiddelgruppene ikke kan forventes å gi en så stor reduksjon av HbA1c (1, 3).

Ved oppstart av insulin anbefales å starte med en kveldsdose på 10 enheter. Retningslinjen angir at de fleste pasienter på insulin kan behandles tilstrekkelig med NPH-insulin, men at utvalgte pasienter kan ha nytte av langtidsvirkende insulinanalog (3)

Kombinasjonsmidler med insulin og GLP-1-analog er ikke omtalt i retningslinjen. Bruk av insulin og GLP-1-analog sammen er heller ikke omtalt spesielt. Når det gjelder kombinasjoner av tre legemidler er det anført at det ikke er sterk evidens for å foretrekke ett behandlingsregime fremfor et annet, bortsett fra at metformin bør være ett av disse tre (3). Tillegg av insulin og GLP-1-analog er en av flere muligheter der metformin og ett tilleggslegemiddel gitt sammen ikke gir tilstrekkelig blodsukkersenkende effekt.

Dersom de norske retningslinjene skal følges er det ikke aktuelt å starte opp med kombinasjonsmiddel med insulin og GLP-1-analog før GLP-1-analog eller basalinsulin er forsøkt i kombinasjon med metformin (3). Dette er også et krav for refusjon av kombinasjonsmidlene (5). Konsekvensen av dette er at disse kombinasjonsmidlene kun er aktuelle som tredjevalgsmiddel til pasienter som har forsøkt insulin eller GLP-1-analog alene.

Kombinasjonsmidler med GLP-1-analog og insulin
For pasienter som har behov for både basalinsulin og GLP-1-analog vil bruk av kombinasjonsmiddel redusere behovet for injeksjoner fra to til én injeksjon daglig. Dette kan oppleves som en forenkling for pasienten, og kan medføre bedre etterlevelse av behandlingen (6).

Ulempen med faste kombinasjoner som dette er at man mister fleksibiliteten til å kunne dosejustere de enkelte virkestoffene hver for seg. Insulin og GLP-1-analoger har helt ulike prinsipper for dosering. Insulindosen må justeres basert på blodglukosemålinger, mens GLP-1-analoger gis i faste doser, som stort sett er de samme for alle pasienter. Ved bruk av kombinasjonsmidler, vil det være responsen på insulin-komponenten som vil være styrende ettersom dosen justeres ut fra fastende blodglukose (7, 8). Dette betyr at dosen av GLP-1- analog kan bli langt lavere enn den dosen som vanligvis er anbefalt. Et viktig poeng er at dokumentasjon på nytten av GLP-1-analogene på HbA1c og harde endepunkter foreligger for de godkjente dosene, og ikke nødvendigvis kan overføres til bruk i lavere doser i kombinasjon med insulin. Samtidig defineres maksimal dose av kombinasjonsmidlene ut fra innholdet av GLP-1-analog. For pasienter med høyt insulinbehov kan derfor maksimaldosen være for lav til å møte behovet for insulin (6).

For liraglutid gitt alene anbefales en startdose på 0,6 mg daglig, som etter minst en uke økes til 1,2 mg. Deretter kan dosen økes videre til 1,8 mg (2). Ved bruk av Xultophy til insulinnaive er anbefalt startdose 10 dosetrinn (tilsvarer 10 enheter insulin) som inneholder 0,36 mg liraglutid, altså langt mindre enn ordinær startdose for liraglutid. Ved overgang fra kun insulin anbefales startdose på 16 dosetrinn (tilsvarende 0,6 mg liraglutid) (7). For å nå en dose liraglutid på 1,2 mg daglig (minste anbefalte vedlikeholdsdose) må Xultophy doseres i 33 dosetrinn.

For lixisenatid gitt alene er startdosen 10 mikrogram daglig, som økes til 20 mikrogram etter 14 dager (2). Suliqua kommer i to styrker med ulike mengdeforhold mellom insulin og lixisenatid for å møte ulike doseringsbehov. For insulinnaive pasienter eller pasienter med lavt insulinbehov anbefales styrken med forholdsmessig høyest andel lixisenatid. Startdosen på 10 enheter insulin tilsvarer 5 mikrogram lixisenatid (8). For å nå anbefalte vedlikeholdsdose på 20 mikrogram lixisenatid må det derfor gis 40 enheter insulin ved bruk av Suliqua.

Vurdering
Det er kun ett av kombinasjonsmidlene som inneholder foretrukket GLP-1-analog (liraglutid), nemlig Xultophy. Tidsskriftet Prescrire vurderte i 2017 kombinasjonen insulin degludec og liraglutid (Xultophy), og klassifiserte preparatet som «Ikke akseptabelt» og anbefalte i unngå bruk av preparatet. Dette begrunnes i at det ikke er dokumentert at en slik kombinasjon bidrar til å redusere diabeteskomplikasjoner, og at insulin degludec ikke har dokumentert fordeler sammenlignet med andre typer insulin. Det påpekes også at kombinasjonen gjør at det ikke er mulig med individuell dosejustering av de to substansene (9).

Oppstart hos pasienter som verken har brukt insulin eller GLP-1-analog vil være i strid med gjeldende nasjonale retningslinje. Dersom pasienten har stått på GLP-1-analog tidligere vil overgang til et av kombinasjonsmidlene medføre en betydelig reduksjon av GLP-1-analogdosen, ettersom startdosen av insulin vanligvis er 10 enheter kveld (3). Hos pasienter som allerede behandles med insulin, vil det være lite hensiktsmessig å legge til GLP-1-analog, da blodsukkerkontroll vanligvis vil kunne oppnås ved å øke insulindosen, og GLP-1-analogene i seg selv har liten effekt på reduksjon av HbA1c. Studier har riktignok vist at bruk av kombinasjonsmidler kan ha en viss vektreduserende effekt sammenlignet med insulin gitt alene (10), men denne effekten kan også oppnås ved å bruke GLP-1-analog og insulin som separate preparater, og dermed med høyere fleksibilitet ved dosering.

Konklusjon
Bruk av faste kombinasjonsmidler med insulin og GLP-1-analog medfører en uheldig innskrenking i fleksibilitet ved dosering. I praksis vil mange pasienter få en dose GLP-1-analog som avviker fra de dosene som er benyttet i studier som har vist gunstige effekter på harde endepunkter. Etter vår mening vil det for de fleste pasienter med type 2 diabetes der det er behov for å bruke både insulin og GLP-1-analog som tillegg til metformin, derfor være mest hensiktsmessig å dosere disse midlene hver for seg.