Budskap

  • Alvorlig svangerskapskvalme er forbundet med høy grad av sykelighet, og tilstrekkelig lindring av symptomene er viktig både for mor og for barnet i magen.
  • Ondansetron kan brukes mot alvorlig svangerskapskvalme når antihistaminer eller dopaminantagonister ikke har hatt god nok effekt, og slik bruk er beskrevet i behandlingsveiledere.
  • Etter endring i regelverket fra 1. januar i år ble refusjonssøknader for bruk av ondansetron mot hyperemesis gravidarum (HG) avslått, men en nylig presisering åpner nå opp for mulig refusjon.

Debatt i media etter flere avslag om søknad om refusjon
Tidligere i høst kunne vi lese i media at i løpet første halvår 2018 hadde flesteparten av søknadene om refusjon av utgifter knyttet til bruk av ondansetron mot hyperemesis gravidarum (HG) blitt avslått (1). Dette var hovedsakelig begrunnet med at dokumentasjonsgrunnlaget for effekt av ondansetron ved bruk mot HG var for tynt. Etter at den såkalte bidragsordningen for reseptpliktige legemidler ble fjernet 1.1.2018, krevdes det nå individuell søknad om stønad til legemidler etter §3 i Blåreseptforskriften ved refusjon av utgifter knyttet til bruk av ondansetron mot HG. For at stønad skal ytes etter slik søknad må behandlende lege dokumentere at behandlingsbehovet er for minst tre måneder, og dokumentasjon av effekt og sikkerhet kreves vedlagt for legemidler brukt utenfor indikasjon (1-3).

Mens fagpersoner på den ene siden hevdet at ondansetron er nødvendig for enkelte kvinner med HG når andre legemidler ikke har tilstrekkelig effekt, hevdet enkelte politikere og representanter for myndighetene at dokumentasjonen for ondansetron er utilstrekkelig og at slik bruk ikke kunne støttes av myndighetene. Pasientorganisasjonen Hyperemesis gravidarum Norge pekte på at utgiftene kan bli svært store for kvinner som har behov for ondansetron over lengre tid (1). I debatten som fulgte, var ikke alt som ble hevdet i media riktig. Under oppsummeres det som er kjent i vitenskapelig litteratur om sikkerhet og effekt av ondansetron mot HG.

Ondansetron er inkludert i behandlingsveiledere
Vi har ingen legemidler på det norske markedet som har svangerskapskvalme som godkjent indikasjon. Få studier har undersøkt effekten av ulike legemidler mot svangerskapskvalme, og det mangler solid evidens for å fremme én behandling foran en annen med hensyn til effekt (4). Behandlingstrappen for denne lidelsen styres hovedsakelig av grad av sikkerhetsdokumentasjon som foreligger for de ulike legemidlene. I følge Veileder i fødselshjelp anbefales ondansetron til bruk mot HG når antihistaminer og/eller dopaminantagonister ikke har gitt tilstrekkelig effekt (5). Dette er i tråd med flere andre internasjonale oppslagsverk og behandlingsveiledere (6-9). Ondansetron har vært i stadig økende bruk i USA (10), og brukes også i stor grad i Norge til denne pasientgruppen (11-13). Spesielt de siste fem årene har en i Norge sett en økt bruk av ondansetron mot alvorlig svangerskapskvalme (13).

Sikkerhet ved bruk hos gravide
En nylig publisert oversiktsartikkel inkluderte ti studier som undersøkte sikkerheten ved bruk av ondansetron under graviditet (14). Funnene i studiene ble rapportert å være motstridende. Mens de fleste studiene ikke fant noen assosiasjoner mellom ondansetron og misdannelser, fant to studier en økt risiko for henholdsvis hjertemisdannelser og ganespalte (14-16).

Studien som fant en assosiasjon mellom ondansetron og hjertemisdannelser var en stor svensk kohortstudie som inkluderte 1 501 434 barn, hvorav 1349 var eksponert for ondansetron under graviditeten. Denne studien fant omtrent en dobling i risiko for septumdefekt, basert på en økning i forekomsten fra 0,7 % blant ikke-eksponerte til 1,3 % blant eksponerte (15). Dette ble imidlertid ikke gjenfunnet i en annen stor populasjonsbasert kohortstudie som var basert på dansk datamateriale (17). Sistnevnte studie fremheves i en kommentarartikkel som den studien med mest solid studiedesign (18).

Den andre studien med positivt funn, var en kasus-kontrollstudie fra USA. Det ble i denne studien funnet en økt risiko for ganespalte (OR 2,37, 95 % KI 1,18-4,76) (16). Den største svakheten med denne studien er at totalt over 70 ulike assosiasjoner ble testet, noe som øker risikoen for type I-feil (falske positive) (14).

To nyere studier har tilkommet etter at nevnte oversiktsartikkel ble publisert. Den første studien er basert på data fra to store kasuskontrollstudier. Disse ble analysert separat for å undersøke assosiasjoner mellom eksponering av ondansetron under graviditet og forekomst av ulike fosterskader som tidligere har vært funnet assosiert med ondansetron (10). Ved analyse av data fra den ene av kasuskontrollstudiene ble det funnet en økt risiko for ganespalte (OR 1,6, 95 % KI 1,1-2,3), men ikke i dataene fra den andre. Økt risiko for septumdefekt ble ikke gjenfunnet i analysene av noen av disse datamaterialene, men en økt risiko for renal agenese/dysgenese ble imidlertid funnet. Denne assosiasjonen er ikke tidligere rapportert i litteraturen, og ettersom mange analyser ble utført kan dette funnet ha vært tilfeldig, noe som forfatterne også selv påpeker (10).

Den andre nye studien fant en liten økt risiko for flere ulike strukturelle misdannelser, inkludert ulike typer hjertemisdannelser (19). Etter vår vurdering er det usikkert hvordan disse funnene kan tolkes på grunn av metodologiske svakheter i dataene og i analysene.

Både i oversiktsartikkelen og i en generell kommentarartikkel trekkes det frem at studiene som har undersøkt sikkerheten ved bruk av ondansetron under graviditet generelt er beheftet med flere metodologiske svakheter, som for eksempel størrelse, konfundering, multippel testing, samt manglende rapportering av detaljer som dose, tidspunkt og varighet av eksponering (14, 18). Det ble også påpekt at kun tre av de inkluderte studiene var spesifikt designet til å undersøke sikkerheten ved bruk av ondansetron under graviditet (14). Disse svakhetene gjør det umulig å trekke noen sikre konklusjoner. Selv om en liten økt risiko for enkelte misdannelser ikke sikkert kan utelukkes, antyder litteraturen at om det foreligger en reell risikoøkning for enten ganespalte eller hjertemisdannelser vil absolutt risiko uansett være lav (14, 18, 20).

Oversiktsartikkelen konkluderer med at foreliggende dokumentasjon i all hovedsak er betryggende, men at flere studier er nødvendig før man kan trekke en sikker konklusjon. Ondansetron bør derfor ikke være førstevalg ved behandling av svangerskapskvalme. Ondansetron bør likevel anses som behandlingsvalg i tilfeller der andre legemidler ikke har gitt god nok effekt (14). Resultatene av de to nyere studiene vurderes å ikke endre denne konklusjonen.

Effekt mot svangerskapskvalme
Flere nyere systematiske oversiktsartikler og meta-analyser har undersøkt effekten av ulike behandlinger mot HG, deriblant ondansetron (4, 21, 22). Felles for disse er at de konkluderer med at det foreligger lite solid dokumentasjon som gjør det vanskelig å trekke faste konklusjoner. Oppsummert antydes det at ondansetron er like effektivt mot kvalme som metoklopramid og prometazin, og mer effektivt enn kombinasjonen doksylamin/pyridoksin, (4, 21-25). Ondansetron kan se ut til å være noe mer effektiv enn metoklopramid og doksylamin/pyridoksin til å redusere oppkast, målt over behandlingsperioder på henholdsvis 14 og 5 dager (21, 24, 25). Det antydes også at ondansetron er relativt godt tolerert, med bakgrunn i at færre bivirkninger ble rapportert blant kvinner som hadde brukt ondansetron sammenlignet med dem som hadde brukt metoklopramid (21-23).

Nytte-risiko-vurdering
HG er en alvorlig form for svangerskapskvalme, og rammer omkring 1 % av de gravide, noe som utgjør ca. 600 kvinner årlig i Norge. HG kjennetegnes av vedvarende kvalme og oppkast, som kan føre til at kvinnen ikke får i seg eller klarer å holde på nok væske og næring, som igjen kan føre til vekttap, dehydrering, elektrolyttforstyrrelser og ketose. Sykehusinnleggelse er oftest nødvendig for tilførsel av væske og næring. Denne ekstreme formen for svangerskapskvalme forbindes med stor grad av sykelighet, og kan være dødelig om det ikke blir tilstrekkelig behandlet (22, 26, 27).

Det er også funnet en assosiasjon mellom HG hos kvinner med lav vektøkning (< 7kg) og for tidlig fødsel og lav fødselsvekt (28, 29). Enkelte kvinner har sett seg tvunget til å ta abort av et ellers ønsket barn for å bli kvitt de ulevelige symptomene. Alvorlig svangerskapskvalme har i tillegg store konsekvenser for kvinnenes livskvalitet og daglig funksjon (22, 26, 27). Tilstrekkelig lindring av kvalme og oppkast er derfor strengt nødvendig for denne pasientgruppen.

Presisering i regelverket åpner opp for refusjon
Bakgrunnen for avslagene på refusjonssøknadene om ondansetron mot HG, var som nevnt innledningsvis at dokumentasjonen ikke ble vurdert som solid nok. Ettersom ondansetron ikke har svangerskapskvalme eller HG som godkjent indikasjon, gjaldt ifølge regelverket at stønad kunne ytes dersom legemidlet har en vitenskapelig godt dokumentert og klinisk relevant virkning for den aktuelle sykdommen på gruppenivå. Dokumentasjonen skulle være publisert i vitenskapelig tidsskrift eller database, og søker måtte fremlegge dokumentasjon for effekt ved den aktuelle sykdommen/tilstanden (30).

For barn har imidlertid dokumentasjonskravene for bruk av legemidler utenom indikasjon vært noe mindre strenge. Kravene vurderes som oppfylt dersom den aktuelle bruken av legemidlet er anbefalt i anerkjente terapianbefalinger for barn (30). Tilsvarende som for barn, vil det for gravide ofte være etisk problematisk å gjennomføre store klinisk kontrollerte studier.

Etter at saken ble løftet frem i media i august, ble helsemyndighetene aktivert. En ny gjennomgang av aktuelt regelverk førte til en presisering om at dokumentasjonskravene for gravide skal være tilsvarende som for barn (31). I oktober ble det følgelig presisert at dokumentasjonskravene ansees som tilstrekkelige dersom aktuell behandling er beskrevet i anerkjente terapianbefalinger for barn eller gravide (30). Dette åpner opp for refusjon av ondansetron mot alvorlig svangerskapskvalme ettersom ondansetron er inkludert i anbefalingene for behandling mot HG i Veileder i fødselshjelp (5).

Oppsummering
Dersom pasienter med alvorlig svangerskapskvalme ikke opplever god nok effekt av antihistaminer og/eller dopaminantagonister, eller at disse behandlingene ikke er godt tolerert, vurderes ondansetron som indisert, også hos kvinner som er i tidlig graviditet. Studier antyder at ondansetron har effekt både mot kvalme og oppkast hos pasienter med alvorlig svangerskapskvalme. Selv om en liten risiko for enkelte misdannelser ikke sikkert kan utelukkes, vil absolutt risiko uansett være lav. Flere studier er nødvendig før man kan trekke en sikker konklusjon med hensyn til sikkerhet. Ondansetron bør derfor ikke være førstevalg ved behandling av svangerskapskvalme, men bør anses som behandlingsvalg i tilfeller der andre legemidler ikke har gitt god nok effekt. En nylig presisering i regelverket åpner nå opp for mulig refusjon av utgifter til ondansetron mot HG.