De fleste er nok kjent med at langvarig opioidbehandling kan være ledsaget av negative, og til dels svært alvorlige bivirkninger, slik som forstoppelse, hyperalgesi, økt falltendens og avhengighetsutvikling. Mindre kjent er opioidindusert hypogonadisme (opioid induced androgen deficiency, OPIAD), som også forekommer hyppig hos kroniske opioidbrukere, og kan medføre redusert livskvalitet og økt sykelighet.

Patofysiologi
At opioidbruk kan føre til hypogonadisme hos menn har vært kjent siden 70-tallet, og i litteraturen kan man finne prevalenstall som varierer fra om lag 20 til 90 prosent hos pasienter med kronisk opioidbruk, avhengig av hvilke kriterier man legger til grunn (1, 2). Virkningsmekanismen er ikke fullstendig kjent, men en av hovedårsakene ser ut til å være at opioider, gjennom binding til μ-opiodreseptorer i hypotalamus, nedregulerer produksjonen av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH). Dette gir redusert frigjøring av luteiniserende hormon (LH), og i mindre grad folikkelstimulerende hormon (FSH), fra hypofysen, som igjen hemmer produksjonen av testosteron i testis. Det er også foreslått at opioider kan ha perifer inhibitorisk effekt på testosteronproduksjonen, men dette er i mindre grad kartlagt (1, 3).

Lavt testosteronnivå blitt assosiert med økt inflammasjon, redusert vevstilhelning og kompresjonsfrakturer, som kanskje kan bidra til økt smerteopplevelse (1). Testosteron synes videre å være involvert i endogen opioidaktivitet, og kronisk smerte har blitt sett i sammenheng med hypogonadisme.

Dose- og preparatavhengig risiko
Det har ikke blitt klart fastslått hvor høye opioiddoser som er nødvendige for å forårsake GnRH-suppresjon hos menn. Foreløpige data tyder på en viss doseavhengighet, spesielt når det kommer til korttidsvirkende preparater (4). Størst risiko har likevel blitt tilskrevet fullagonister med lang virketid (depotformuleringer), spesielt fentanyl, metadon og oksykodon (2-4). En teori er at fordi testosteron produseres støtvis gjennom døgnet vil korttidsvirkende opioider tillate noe mer testosteronproduksjon rundt bunnkonsentrasjonene, enn de langtidsvirkende som gir mindre variasjon i serumkonsentrasjon (4).

Symptomer på hypogonadisme
Lavt testosteronnivå kan gi et sammensatt og diffust symptombilde. Det mest spesifikke symptomet er svekket seksuell funksjon, med redusert libido og erektil dysfunksjon. Andre symptomer kan inkludere nedstemthet, nedsatt fysisk yteevne, redusert beintetthet (osteopeni/osteoporose) og generell utmattelse (5). Som tidligere beskrevet er testosteron sannsynligvis involvert i endogen opioidaktivitet, samt i regulering av opioidreseptoruttrykket. Videre har substitusjon med testosteron hos individer med kjent opioidindusert hypogonadisme resultert i økt smertetoleranse. Det er derfor mulig at hypogonadisme hos menn som behandles med opioider kan manifestere seg som nedsatt smertekontroll og hyperalgesi (2).

Komorbide lidelser som diabetes mellitus, hypertensjon og dyslipidemi øker risikoen for OPIAD. Dette er ikke overraskende ettersom det er godt dokumentert at metabolske sykdommer påvirker hypotalamus-hypofyse-gonade aksen og testosteronproduksjonen på flere nivåer (2).

Diagnostisering
Opioidindusert hypogonadisme bør vurderes hos pasienter som har symptomer og laboratorieverdier forenelige med diagnosen (5). Konsentrasjonen av testosteron varierer gjennom døgnet, og det anbefales å ta prøven tidlig om morgenen. Det finnes ikke konsistente retningslinjer for hvilket nivå av totalt testosteron som definerer hypogonadisme, men konsentrasjoner under ca 7.0-8.0 nmol/L har blitt foreslått (6).

Utover redusert testosteronnivå vil pasienter med OPIAD ha uproporsjonert lave gonadotropinnivåer (LH, FSH), som tegn på sentral (sekundær) mekanisme, samt høy konsentrasjon av kjønnshormonbindende globulin (SHBG). For å utelukke andre årsaker til hypogonadismen anbefales det også å måle prolaktin og eventuelt veksthormon, tyroideahormoner og kortisol (6).

Forebygging og behandling
Man har observert at testosteronnivået stort sett normaliserer seg innen 1 måned etter avsluttet opioidbruk hos heroinavhengige pasienter, men det mangler foreløpig data for pasienter som bruker opioider som ledd i behandling av kroniske smerter (2). For noen pasienter vil seponering av opioider være uforsvarlig, og hos disse kan substitusjonsbehandling med testosteron være et alternativ (6). I en ikke-kontrollert studie som undersøkte effekten av transdermalt testosterontilskudd (plaster) hos et mindre antall pasienter med kronisk smerte og opioidindusert hypogonadisme, fant man at dette ikke bare normaliserte testosteronnivået til pasientene, men også hadde positiv innvirkning på flere viktige livskvalitetsparametre, inkludert seksuell funksjon, følelse av vitalitet, stemningsleie og generelt velvære (7).

Det er viktig å merke seg at substitusjonsbehandling kun er indisert når testosteronmangel er bekreftet både ved kliniske symptomer og laboratorieundersøkelser (8). Oppstart med slik behandling vil i de fleste tilfeller være en spesialistoppgave.

Oppsummering
Menn som mottar langvarig behandling med opioider bør gis informasjon om risiko for opioidindusert hypogonadisme. Symptomer på dette kan inkludere tap av libido, impotens, depresjon, fatigue og redusert smertetoleranse. Pasienter som har symptomer og laboratorieverdier som støtter diagnosen bør tilbys behandling. Dette kan i første omgang innebære dosereduksjon/seponering av opioidet, eller skifte til et annet opioid. Hvis ikke dette fører fram eller er umulig av hensyn til pasientens sykdomstilstand kan substitusjonsbehandling med testosteron vurderes.