Det foreligger tre legemidler med godkjent indikasjon for vektreduksjon på det norske markedet, orlistat (Xenical), naltrekson+bupropion (Mysimba) og liraglutid (Saxenda). Legemidlene har indikasjon, i kombinasjon med kalorifattig diett og økt fysisk aktivitet (naltrexon+ bupropion og liraglutid) eller kun i kombinasjon med kalorifattig diett (orlistat), hos pasienter med fedme (kroppsmasseindeks (KMI) større eller lik 30 kg/m2) eller hos overvektige pasienter med vektrelaterte komorbiditeter. Orlistat og naltrekson+bupropion skal seponeres etter 12 uker, og liraglutid etter 16 uker, hvis behandling ikke har resultert i minimum 5% vektreduksjon (1-3).

Vi vurderer at orlistat, naltrekson+bupropion og liraglutid som vektreduserende legemidler har negativ nytte-skade-balanse da legemidlene har bivirknings- og interaksjonsrisiko som ikke kan oppveies av et marginalt vekttap (4, 5). Prescrire oppgir at det er bedre å fokusere på kostholdsendringer og trening hos pasienter med overvekt (5).

Virkningsmekanismer
Orlistat er en potent, spesifikk og langtidsvirkende hemmer av gastrointestinale lipaser. Virkestoffet utøver sin terapeutiske effekt i ventrikkelens og tynntarmens hulrom ved å danne kovalente bindinger til det aktive serinbindingsstedet på gastro- og pankreaslipaser. Det inaktiverte enzymet blir dermed ikke i stand til å hydrolysere fettet i kosten, fra triglyserider til absorberbare frie fettsyrer og monoglyserider (1).

Bupropion er en reopptakshemmer av dopamin og noradrenalin. Naltrekson er en opioidantagonist som kompetitivt blokkerer virkningen av morfinlignende stoffer. Dette skal gi en synergistisk vektreduksjon gjennom påvirkning av sentrale mekanismer som kontrollerer appetitt og matinntak (6).

Liraglutid som først ble godkjent som et antidiabetikum, ble i februar i år også markedsført som et vektreduserende legemiddel (3). Ved diabetes type 2 doseres liraglutid med 1,2-1,8 mg daglig og ved vektreduksjon doseres liraglutid med 3 mg daglig. Liraglutid er et glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) analog og bindes til og aktiverer GLP-1-reseptorer. GLP-1 er blant annet en fysiologisk regulator for appetitt og matinntak, men nøyaktig virkningsmekanisme for vektreduksjon er ikke helt klarlagt (3, 7).

Bivirkninger
De tre legemidlene gir alle betydelige gastrointestinale bivirkninger, som i seg selv kan gi vekttap.

Orlistat
Gastrointestinale bivirkninger er svært vanlig (>10%) ved bruk av orlistat. Disse inkluderer blant annet magesmerter, oljeaktig lekkasje fra rektum, flatus med tarmtømming og kraftig avføringstrang (1). En metaanalyse viste en frekvens på 15-30%. Bivirkningene hadde en tendens til å avta når pasientene unngikk mat med høyt fettinnhold og holdt seg til anbefalingen om at omtrent 30% av daglig kaloriinntak skal komme fra fett. Det forelå ingen evidens for økt risiko for gallestein, nyrestein og kardiovaskulære eller sentralnervesystem hendelser (8).

I sjeldne tilfeller er det blitt rapportert om alvorlig leverskade ved bruk av orlistat. U.S. Food and Drug Administration (FDA) har ved en tidligere gjennomgang identifisert 13 rapporter hvor alvorlig leverskade er satt i sammenheng med bruk av orlistat. Gjennomgangen gikk over en 10-års periode og det ble estimert at omtrent 40 millioner mennesker har brukt orlistat på verdensbasis. En kausal sammenheng har ikke blitt etablert (8).

I en metaanalyse har det blitt sett lavere nivåer av fettløselige vitaminer (K, A, E og D) og betakaroten. Nivået av vitamin D var oftere affisert enn de andre (8). Ved langvarig behandling med orlistat anbefales derfor tilskudd med vitamin A, D og E (9).

Oksalat-indusert akutt nyreskade har blitt rapportert hos orlistatbrukere (8).

Naltrekson+bupropion
I kliniske studier har kvalme (30% versus 5%), hodepine (14% versus 9%) og forstoppelse (15% versus 6%) oppstått hyppigere ved bruk av naltrekson+bupropion sammenlignet med placebo. Andre bivirkninger inkluderer insomni, oppkast, svimmelhet og munntørrhet, som har oppstått hos 7-10% (8).

Siden naltrekson+bupropion øker blodtrykket og hjertefrekvensen krever nå FDA studier etter markedsføring som evaluerer kardiovaskulære hendelser. Sikkerhet ved bruk av naltrekson+bupropion og risiko for kardiovaskulære hendelser er uviss. På grunn av at legemidlet inneholder bupropion informerer FDA også unge voksne (18-24 år) om risikoen for suicidalitet. FDA opplyser videre om at det har vært rapportert om alvorlige nevropsykiatriske hendelser hos pasienter som har brukt bupropion for røykeslutt (8), som ofte doseres noe lavere enn ved behandling av overvekt (2, 9).

Liraglutid
Gastrointestinale bivirkninger, inkludert kvalme, oppkast, diaré og forstoppelse er svært vanlige (>10%) bivirkninger av liraglutid (3). Studier viser at pasienter rapporterer gastrointestinale bivirkninger i større grad ved dosering for vektnedgang (høyere dosering) enn ved diabetes. Sammenlignet med placebo er det rapportert om flere tilfeller av kvalme (37-47% versus 5-15%) og oppkast (12-16% versus 2-4%) når liraglutid gis i dosering for vektnedgang. Dermed kan vekttap delvis skyldes gastrointestinale bivirkninger direkte og delvis undertrykkelse av appetitten (8).

Andre kjente bivirkninger er lavt blodsukker og anoreksi. Alvorlige, men mindre vanlige bivirkninger inkluderer pankreatitt, sykdom i galleblæren og nedsatt nyrefunksjon (8).

Liraglutid har vist å redusere risiko for nye kardiovaskulære hendelser hos voksne med diabetes type 2 og samtidig kjent kardiovaskulær sykdom. Kardiovaskulære utfall er ikke studert hos overvektige pasienter uten diabetes som behandles med liraglutid (8).

Forventet vektnedgang
Ulike kilder oppgir ulik grad av forventet vektnedgang ved behandling med orlistat, naltrekson+bupropion og liraglutid.

Orlistat
Orlistat har vist å ha en beskjeden effekt, omtrent 5% vektnedgang, når kostholdsendringer og trening gjøres i tillegg (11). En kunnskapsoppsummering viser at orlistat gir omtrent 3 kg ekstra vekttap etter 60 uker med behandling når placeboeffekten og effekten av trening og kostholdsendringer trekkes fra (9, 12). En av studiene med lengst oppfølgingstid inkluderte 3304 overvektige pasienter, der 21% hadde nedsatt glukosetoleranse. Disse deltakerne ble randomisert til placebo eller orlistat. Etter det første året var vektnedgangen størst i orlistat-gruppen, 11% nedgang fra utgangsvekten sammenlignet med 6% i placebo-gruppen. Pasientene ble fulgt opp i fire år og orlistat-gruppen hadde 6,9% vektnedgang fra utgangsvekten, sammenlignet med 4,1% i placebogruppen. Tilfeller av diabetesdiagnoser i oppfølgingstiden var lavere i orlistatgruppen, 6,2% sammenlignet med 9% i placebogruppen (8).

Naltrekson+bupropion
UpToDate oppgir at sammenlignet med placebo har naltrekson+bupropion vist å redusere vekt med omtrent 4-5%. I en randomisert studie med varierende dose av naltrekson+bupropion sammenlignet med placebo var vekttapet større hos de som fikk naltrekson+bupropion. Gjennomsnittlig nedgang i kroppsvekt var 5-6% sammenlignet med 1,3%. Kun 50% av deltakerne fullført 56 uker med behandling. Selv om gjennomsnittlig vektnedgang var større i naltrekson+bupropion-gruppen, var gjennomsnittlig reduksjon i blodtrykk og hjertefrekvens signifikant høyere i placebogruppen (8). Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) oppgir at fire randomiserte studier samlet viste gjennomsnittlig vekttap på 6,8% eller 7,3 kg etter ett år med behandling. Pasientene fikk råd om livsstilsendringer (kosthold og trening) i noe ulik grad og oppfølging i de fire studiene. Vekttapet var større der behandlingen ble kombinert med intensiv livsstilsintervensjon (11, 13-16).

Liraglutid
I en studie som varte i 56 uker ble behandling med 3 mg liraglutid én gang daglig sammenlignet med placeboinjeksjoner. Totalt 3731 pasienter ble inkludert, med KMI større eller lik 30 kg/m2 alene eller KMI større eller lik 27 kg/m2 med dyslipidemi og/eller hypertensjon i tillegg. Pasientene fikk 3 mg liraglutid som supplement til trening og kostholdsendringer. Gjennomsnittlig vektreduksjon var signifikant høyere i liraglutidgruppen, 8 kg sammenlignet med 2,6 kg i placebogruppen. I tillegg var kardiometabolske risikofaktorer, HbA1C og livskvalitet beskjedent, men signifikant forbedret (8, 17). En kunnskapsoppsummering viser at liraglutid gir omtrent 5,5 kg ekstra vekttap etter 65 ukers med behandling når placeboeffekten og effekten av trening og kostholdsendringer trekkes fra (11, 12).

Behandlingslengde
Orlistat er det eneste legemidlet mot overvekt som det foreligger data om sikkerhet og effekt ved bruk over lengre tid (fire år). UpToDate oppgir at pasienter som ønsker å bruke legemidler mot overvekt i lengre tid enn fire år, bør informeres om manglende data på effekt og sikkerhet på langtidsbehandling (8).

I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til naltrekson+bupropion oppgis det at behovet for fortsatt behandling bør vurderes etter 16 uker og deretter revurderes årlig (2).

For liraglutid i dosering for vektreduksjon har vi kun sett studielengder på maksimum 65 uker. SPC oppgir ikke informasjon om behandlingslengde.

Hva er førstevalget?
Den nasjonale faglige retningslinjen for forebygging, utredning og behandling av overvekt og fedme hos voksne er ikke oppdatert siden oktober 2010 og orlistat oppgis der som eneste registrerte legemidlet mot overvekt (18).

I UpToDate oppgis det at monopreparater foretrekkes fremfor kombinasjonspreparater (som naltrekson+bupropion) hos pasienter der legemiddelbehandling mot overvekt er indisert. Naltrekson+bupropion har flere bivirkninger og kontraindikasjoner enn orlistat og liraglutid. Orlistat angis ikke lenger som førstevalg ved legemiddelbehandling mot overvekt (8).

I BMJ Best Practice oppgis orlistat som førstevalg ved behandling mot overvekt. Som andrevalg oppgis liraglutid eller naltrekson+bupropion (11).

Oppsummering
Ingen legemidler mot overvekt har vist å kunne gi varig vektnedgang, og de har alle betydelig bivirkningspotensial. Orlistat, liraglutid og naltekson+bupropion synes å ha omtrent like beskjeden effekt på vektnedgang. Vi vurderer at samtlige legemidler har en negativ nytte-skade-balanse, og at hovedfokus bør ligge på livsstilsendringer.