Det er bare ett litiumpreparat registret i Norge, og dette er et depotpreparat med litiumsulfat. Formuleringer med andre salter, både konvensjonelle tabletter, mikstur og depotpreparater, kan skaffes etter søknad om godkjenningsfritak. Ved bytte av formulering kan omregning av dose medføre risiko for feildosering. Vi minner derfor om at ved bytte av formulering må en regne via molart innhold av litiumion (Li+).

Budskap

  • Litiumpreparater kan inneholde ulike litiumsalter med ulik molekylvekt
  • Styrke av legemidlene kan oppgis i mg litium, mg litiumsalter eller mmol litium
  • Ved bytte mellom ulike litiumpreparater kan omregning via molart innhold være nødvendig for å finne riktig dosering

Kort om litium
Litium har antimanisk, antidepressiv og stemningsstabiliserende effekt. Primær indikasjon er profylakse mot bipolar affektiv sykdom hvor litium reduserer både antall og alvorlighetsgrad av tilbakefall. Litium er mer effektivt i å forebygge tilbakefall av manisk versus depressiv sykdom. Litium brukes også i noen tilfeller i behandling av akutt mani, men denne indikasjonen begrenses av at det kan ta inntil én uke å oppnå respons, noe som delvis skyldes at det tar tid å oppnå terapeutisk nivå i serum (og CNS). Litium gis i form av et salt; litiumkarbonat, -sitrat eller -sulfat. Noen ganger forsøkes bytte av salt for å se om dette reduserer forekomst av særlig gastrointestinale bivirkninger (2). Behandling med litium monitoreres ellers ved å måle serumkonsentrasjonen (1).

Mol, molart innhold og mg
Litium har atomnummer 3 og er det letteste av metallene. Naturlig forekommende finnes litium i to stabile isotoper, 6Li og 7Li der sistnevnte er klart vanligst. Basert på dette oppgis relativ atommasse for litium til 6,941 u (u=Dalton) og dette danner utgangspunkt for støkiometriske beregninger hvor den molare massen er 6,941 g/mol (3 a). Et mol av et stoff er definert som atom- eller molekylvekten i gram, det vil si den stoffmengde som utgjør like mange gram som atom/molekylvektens antall dalton.

Dette innebærer at ett mol av litium veier 6,941 gram, den molare massen er altså 6,941 g/mol. 1 mmol er 1/1000 mol, og er lik atommassen av stoffet i milligram - 1 mmol litium veier derfor 6,941 mg. Kjemisk forholder det videre seg slik en stoffmengde på et mol alltid vil inneholde det samme antall molekyler/atomer, nemlig 6,022 x 10 23 (Avogadros tall). Et millimol inneholder følgelig 6,022 x 10 20 atomer/molekyler. En må i den sammenheng ikke glemme at ved oppløsning i vann eller inntak av tabletter, vil antall mol/mmol av enkeltioner kunne endres dersom mmol av aktuelt ion avviker fra antall mmol av det opprinnelige molekylet (4). Dette kan være tilfelle med salter av litium, slik vi skal se.

Hva betyr dette i praksis?
For litium så betyr dette i praksis at legen ved forskrivning må være oppmerksom på hvordan saltet og molart innhold litium er angitt. Litiumpreparater som er på godkjenningsfritak oppgis gjerne i mg av hele saltet, og ikke mg litium. Ulike salter av litium vil ha ulik molekylmasse, noe som må tas hensyn til ved forskrivning for å unngå feildosering.

I Felleskatalogens søkefunksjon for preparater på godkjenningsfritak finnes flere preparater med ulike litiumsalter. Det kan være greit å minne at disse også fremkommer slik i elektroniske forskrivningssystem, så vidt vi vet uten nærmere forklaring eller presisering om hva innholdet av litium er. Noen eksempler vi har funnet er (5):
• Li-Liquid 1018 mg/5 ml bestående av litiumsitrat tetrahydrat
• Litiumkarbonat 300 mg - konvensjonelle tabletter
• Priadel 400 mg - litiumkarbonat depottabletter

Risiko for feildosering
Litium (Lithionit) markedsført på det norske marked er tilgjengelig i to styrker, og inneholder vannfritt litiumsulfat tilsvarende 42 mg (6 mmol litium) litium eller 83 mg (12 mmol litium) per tablett. Det er altså mengden litium i mg og mmol som er angitt, og ikke antall mg av saltet litiumsulfat (6).

Eksempel på feiltolkning
En pasient bruker Lithionit 83 mg 2 tabletter morgen og kveld. Grunnet gastrointestinalt besvær forsøkes det bytte til uregistrert flytende preparatet. Slik litium fremkommer i systemet kan forskriver forledes til å tro at Li-Liquid 5 ml inneholder 1018 mg litium eller 1018 mg / 6,941 mg/mmol = 146 mmol litium per 5 ml og 29,2 mmol/ml. Dersom man ved forskrivning kun ser på antall mg kan man kanskje ha endt opp med følgende regnestykke: 1018 mg / 5 ml = 203,6 mg/ml som videre innebærer at 2x83 mg / 203,6 mg/ml = 0, 82 ml morgen og kveld. En slik dosering vil, som vi skal se, gi risiko for terapisvikt grunnet underdosering.

Molekylvekten til saltet må tas hensyn til
I Li-Liquid uttrykker 1018 mg ikke antall mg litium, men antall mg basert på hele molekylvekten av saltet litiumsitrat tetrahydrat. Saltet har kjemisk molekylformel C6H13Li3O11 og molekylmassen er 282,1 mg/mmol (inkludert krystallvann) (2 b). Dette medfører at 1018 mg/ 282,1 mg/mmol = 3,83 mmol/5ml av litriumsitrattetrahydrat.
Siden hvert molekyl litiumsitrattetrahydrat inneholder 3 litiumioner, vil 5 ml inneholde (3 x 3,83 mmol) = 10,82 mmol litium. Dette er også hva som angis i britisk preparatomtale (7).

Rett dosering i eksempelet med Lithionit finnes da ved å regne antall mmol litium per ml og hvor mange ml som må gis:
10,8 mmol/5 ml= 2,16 mmol/ml.
Siden dosen var 24 mmol litium morgen og kveld finner vi antall ml:
24 mmol /2,16 mmol/ml = 11,1 ml x 2.

Hva med litiumkarbonat?
For litiumkarbonat kan man regne på samme måte. Priadel depottabletter, som nevnt ovenfor, inneholder ikke 400 mg litium, men 400 mg litiumkarbonat, som har kjemisk formel Li2CO3 og molekylvekt 73,9 mg/mmol (2 c). Siden litiumkarbonat-molekylet inneholder to litiumioner innebærer dette:
400 mg / 73,9 mg/mmol = 5,41 mmol litiumkarbonat. Dette tilsvarer 10,82 mmol litiumioner når det doseres 400 mg litiumkarbonat, som RELIS har vist til før (2). Rett dosering i eksemplet over blir da: (24 mmol/10,82 mmol) X 400 mg = 887 mg litiumkarbonat x morgen og kveld.

Bytte må også ta hensyn til selve formuleringen
Ved bytte til annet salt må behandler også ta hensyn til selve formuleringen. Annen depotformulering, flytende eller konvensjonell formulering kan påvirke absorpsjonen og effekten av litium. Av praktiske hensyn vil man kanskje ha dosert litiumkarbonat 800 mg x 2 (21,6 mmol litium morgen og kveld) og målt serumkonsentrasjonen. Ved bytte av formulering er det generelt anbefalt å følge opp med serumkonsentrasjonsmålinger (1).

Oppsummering
Bytte til annen formulering og annet salt av litium er ikke uvanlig i klinisk praksis, men det gjøres ikke uten risiko. Ved slikt bytte må både behandler og annet helsepersonell involvert være oppmerksom på at ulike preparater kan angi innhold litium på ulike måter. Over eller underdosering litium kan gi alvorlige konsekvenser som toksisitet eller terapisvikt.