Felleskatalogtekstene og preparatomtalene til Selexid og Penomax (pivmecillinam) og preparatomtalen til Orfiril (betegnes natriumvalproat i Norge og valproinsyre internasjonalt) advarer om at bruk av disse legemidlene gir tap av karnitin og kan resultere i karnitinmangel. Hvilken funksjon har karnitin, hvilke symptomer kan karnitinmangel gi og når skal leger være oppmerksomme på dette? Skal behandlende lege rutinemessig undersøke for medikamentindusert karnitinmangel, og er karnitintilskudd løsningen? Det virker ikke som om det er nødvendig å legge om det vi oppfatter som dagens praksis, men enkelte pasientgrupper kan ha nytte av økt oppmerksomhet på problemstillingen.

Karnitin – funksjon og mangelsymptomer
Karnitin (β-hydroksy-γ-trimetylaminobutyrsyre) er en aminosyreforbindelse og består av en racemisk blanding av to isoformer, hvorav levoformen L-karnitin er den medisinsk aktive (1). I plasma finnes karnitin enten fritt eller som acylkarnitiner, det vil si bundet til acylgrupper (syreradikaler). Det aller meste av kroppens totale karnitinmengde befinner seg i skjelett-og hjertemuskulatur, det resterende i nyre og lever (1).

Karnitin har en essensiell funksjon som transportør av langkjedede fettsyrer fra cytoplasma og inn i mitokondriene, hvor de betaoksideres (2, 3). Mitokondriell betaoksidasjon av fettsyrer er en viktig kilde til energi ved faste, men også ved økt energibehov som for eksempel fysisk aktivitet. Imidlertid bruker hjertet, muskler og nyrer fett som energikilde også utenom faste (4, 5). Kompromittert fettsyreoksidasjon vil kunne gi en energisviktsituasjon. Denne manifesterer seg særlig når karbohydrater alene ikke er tilstrekkelig som energikilde. Dette kan gi symptomer fra hjertet eller skjelettmuskulatur, men også fra andre vev, i form av muskelsvakhet og redusert yteevne og utholdenhet. I tillegg kan det gi varierende grad av anoreksi, kvalme og oppkast, kardiomoypati, redusert leverfunksjon samt biokjemiske forstyrrelser som hypoglykemi, forhøyede leverenzymer og økt ammoniakk (1).

Betaoksidasjon av fettsyrer er også kilden til ketonlegemer, hjernens alternative energikilde hvis ikke glukose er tilgjengelig. Hjerte, muskulatur og nyrer kan også nyttiggjøre seg ketonlegemer som energikilde (4). Dette betyr igjen at ved mangel på glukose taper disse organene «dobbelt», ved at produksjonen av ketonlegemer også er affisert ved manglende fettsyreoksidasjon.

Karnitin har i tillegg en viktig detoksifiseringseffekt ved å binde seg til, og derved nøytralisere ulike acyl-coenzym A grupper som ellers kan ha en toksisk effekt på en rekke av cellenes intermediærsykler, blant annet ureasyklus (6). En defekt ureasyklus vil gi akkumulering av ammoniakk, som er toksisk for hjerneceller (7), og forhøyet ammoniakk kan kanskje sees på som en indikator for valproatutløst karnitinmangel (6). I tillegg fungerer karnitin også som en buffer for å sikre at det stadig er tilstrekkelig fritt coenzym-A ved å binde seg til, og derved fjerne acylgrupper fra acyl-coenzym A-komplekset. Coenzym A er sentralt i en rekke viktige biokjemiske prosesser (8).

Hvorfor kan behandling med pivmecillinam og natriumvalproat gi karnitinmangel?
Pivalinsyre (trimetylacetosyre) er en forbindelse som hektes på enkelte legemidler for å øke den perorale biotilgjengeligheten (2, 8). Dette gjelder for eksempel pivmecillinam (Selexid og Penomax) (9, 10), som først blir biologisk aktivt når pivalinsyre spaltes av og frigjøres (8).

Pivalinsyrens eliminasjonsvei er ved binding til karnitin, og deretter skilles hele komplekset ut renalt (2, 8). Dette gir altså et medikamentindusert karnitintap. Avhengig av kroppens karnitinstatus i det pasienten starter sitt inntak av pivalinsyreholdige legemidler kan dette karnitintapet føre til en mangeltilstand.

Karnitintapet ved inntak av valproinsyre skjer ved at valproinsyre bindes til acylkarnitiner, som i likhet med pivalinsyrekomplekset skilles ut renalt (11). Imidlertid kan valproat også metaboliseres og skilles ut via andre veier enn ved binding til karnitin, hvilket ikke gir det samme proporsjonale forholdet mellom medikamentinntak og karnitintap som for pivalinsyreholdige legemidler (8).

Kroppens karnitininnhold
Mesteparten av karnitinmengden i kroppen tilføres via kosten, særlig hos ikke-vegetarianere (2, 3). Direkte karnitinkilder er kjøtt, melkeprodukter og fisk. Resten syntetiseres i kroppen fra aminosyrene lysin og metionin (1). Hvis kosten over tid av ulike grunner har vesentlige mangler kan tilførselen bli redusert, både av karnitin per se, men også av de nødvendige byggestoffene for egensyntese. Dette kan for eksempel gjelde geriatriske pasienter med dårlig ernæringsstatus, anorektiske pasienter og rusmisbrukere.

Det alt vesentlige av kroppens totale karnitinlager befinner seg i skjelett- og hjertemuskulatur, resten i nyrer og lever (1). Selv om altså en svært liten andel av kroppens totale karnitinmengde befinner seg i blodet, tolkes lav totalkarnitin målt i serum eller plasma som uttrykk for karnitinmangel. Fritt og total karnitin måles alltid sammen da man er interessert i ratioen mellom disse (12) og det normale er >75% fritt karnitin (13).

Det er noe forskjell på plasmanivåene mellom ulike grupper av friske personer: Vegetarianere har lavere nivå enn kjøttetere, men de ligger fortsatt innenfor normalområdet. Kvinner i fertil alder har lavere både fritt og total karnitin enn menn, og karnitinnivåene faller i svangerskap (2, 3).

Skal karnitinnivået monitoreres og karnitin substitueres?
Preparatomtalen til Orfiril long angir at fast bruk av valproat kan redusere karnitin med 50% (15). Rutinemessig karnitinmåling hos pasienter som bruker natriumvalproat fast er ut fra vår forståelse ikke en etablert praksis, men gjøres hvis det oppstår symptomer forenlig med karnitinmangel under pågående behandling og det er naturlig å substituere ved lave verdier (16). Isolert forhøyet ammoniakk i serum uten symptomer på verken encefalopati og hepatotoksisitet som oppstår under pågående valproatbehandling kan være relatert til en valproatindusert karnitinmangel. I slike tilfeller er det også naturlig å substituere karnitin, særlig hvis videre valproatbehandling er indisert. Substitusjon har vist å ha god prognose. Data på hvorvidt valproat gir karnitinmangel er imidlertid ikke entydige (6).

Ved behandling med pivalinsyreholdige legemidler, for eksempel Selexid, er karnitintapet en funksjon av dose og behandlingsvarighet: Kurer av kortere varighet enn 14 dager kan redusere karnitinnivåer i serum, men karntitinlagrene i muskulatur er stort sett intakte og det er i liten grad sett symptomer. Kurer av én til to måneders varighet er forbundet med en viss reduksjon av de muskulære karnitinlagrene, men det gir stort sett heller ikke symptomer på grunn av reservekapasiteten (8). Preparatomtalen til Selexid oppfordrer til å unngå kurer over to måneder, da det kan redusere karnitinlagrene til et nivå (kvantifisert til 40 % av opprinnelig nivå hos friske) som kan gi symptomer (9). Langtidsbehandling over seks måneder kan gi symptomatisk karnitinmangel og i stor grad tappe karnitinlagrene i muskler (8).

Preparatomtalen til Selexid gir også et konkret råd om at kurer på 7-10 dager ikke bør gjentas med kortere enn én til to måneders intervall mellom hver kur (9). Dette kan være basert på at man har gjenfunnet karnitinbundet pivalinsyre i urinen hos pasienter opptil én måned etter avsluttet behandling (17), og tatt det som tegn på at kroppen bruker opp til en måned på å kvitte seg med pivalinsyren. Det er imidlertid naturlig å tro at en rekke andre faktorer også har betydning for sannsynligheten for at det skal utløse en symptomatisk karnitinmangel, blant annet ernæringsstatus, og dermed karnitinlagrene i utgangspunktet.

På grunn av barns lavere evne til karnitinproduksjon sammenliknet med voksne (1) kan de være mer sårbare for langtidsbehandling med pivalinsyreholdige legemidler eller natriumvalproat enn voksne.

Preparatomtalene til både Selexid og Orfiril long advarer mot samtidig behandling med flere pivalinsyreholdige preparater eller samtidig behandling med natriumvalproat og pivalinsyreholdig legemiddel (9, 15). Imidlertid støtter ikke all litteratur at den sistnevnte kombinasjonen øker risikoen for hepatotoksisitet (8).

Karnitinmåling kan være et hjelpemiddel for pasienter som må bruke pivalinsyreholdige antibiotika langt utover vanlig standard kurlengde. Dette kan også gjelde for pasienter som må bruke gjentatte kurer over kortere tidsrom enn preparatomtalen anbefaler. Pasienter som kan være suboptimalt ernærte og dermed ha lavere karnitinmengde i kroppen i utgangspunktet, og pasienter der man mistenker at karnitinlagrene ikke fylles opp mellom hver kur kan være ekstra utsatte. Eldre kan for eksempel være i risikosonen for både suboptimal ernæring og hyppige pivmecillinamkurer mot urinveisinfeksjoner.

Levokarnitintilskudd
Preparat med levokarnitin kan fås på registreringsfritak.

Litteraturen oppgir noe ulike doser ved substitusjon ved sekundær karnitinmangel. Ett eksempel på doseringsforslag der tilskudd er indisert ved valproatbruk hos barn er det som gir lavest dose av enten 50-100 mg/kg/døgn fordelt på tre daglige doser, eller 2 g/døgn (1). For voksne foreslås 1 g inntil tre ganger daglig (18).

Levokarnitin tåles vanligvis godt, men høye doser kan gi løsere avføring eller diare, andre gastrointestinale plager og fiskeliknende kroppslukt på grunn av produksjon av trimetylamin. Ved slike plager kan dosen forsøkes redusert (1, 3). Hvis ikke dosereduksjon har effekt på den fiskeliknende kroppslukten, kan pasienten i tillegg behandles med metronidazol 10 mg/kg/døgn i 7-10 dager (3).