• SSRI kan gi økt blødningsrisiko, men absolutt risikoøkning er lav.
• Samtidig bruk av NSAIDs øker risikoen.
• Det er uavklart om risikoen øker med økende dose av SSRI.

RELIS fikk følgende spørsmål fra en lege: En pasient har tolerert sertralindoser opp til 75 mg, men fikk kraftig neseblødning ved doseøkning til 100 mg. Pasienten har ikke vært plaget med neseblødninger tidligere. Sertralin ble seponert, og blødningene opphørte. På grunn av god terapeutisk effekt av sertralin er det ønskelig å prøve re-start med denne, forslagsvis med doseøkning opp til 75 mg. Er det kjent om blødningsrisikoen ved bruk av sertralin/SSRI er doseavhengig?

SSRI og økt blødningsrisiko
Sertralin og andre SSRI gir økt risiko for blødning, men den absolutte risikoøkningen er lav hos pasienter uten spesielle risikofaktorer. Mens økt blødningsrisiko ikke er vist i randomiserte, kontrollerte studier med SSRI, er dette vist i flere observasjonsstudier. Den observerte risikoøkningen har variert noe mellom de ulike studiene, men flere kilder viser til en relativ risikoøkning på om lag 40 %. Risikoøkningen er primært sett for gastrointestinale (GI) blødninger, men det er også vist en noe svakere forhøyet risiko for intrakranielle blødninger (1-6). Risiko for neseblødning er ikke spesifikt undersøkt i studier, men det foreligger flere kasuistikker og kasusserier med epistaksis (neseblødning) ved bruk av SSRI (7-10). Dokumentasjon er ikke entydig, men noen data kan tyde på at risikoen for spontane blødninger er størst kort tid etter oppstart, det vil si i løpet av den første behandlingsmåneden. Flere studier har også vist at risikoen øker dersom SSRI brukes i kombinasjon med NSAIDs, andre platehemmere eller antikoagulantia (1-6).

Mekanismen bak SSRI-indusert økning i risiko for blødning er ikke endelig avklart, men hovedteorien knyttes til reduksjon av serotoninnivåene i blodplatene sekundært til redusert reopptak. Serotoninfrigjøring fra blodplatene er involvert i blodplateaggregeringen. Ved å hemme reopptaket av serotonin blir "lageret" av serotonin i blodplatene mindre, og evnen til adekvat hemostatisk respons på skader gjennom potensering av plateaggregasjon blir dermed svekket. Når det gjelder GI-blødning tyder tilgjengelige data også på at SSRI kan gi redusert pH i magesekken, noe som kan gi opphav til ulcerasjon og dermed GI-blødning (1-6).

Det er gjort forsøk på å rangere antidepressiver etter blødningsrisiko. En omdiskutert hypotese går ut på at blødningsrisiko korrelerer med grad av serotoninreopptakshemming, med størst risiko for midlene med sterkest grad av serotoninreopptakshemming (deriblant sertralin), mindre risiko ved bruk av antidepressiver med middels grad av reopptakshemming (for eksempel (es)citalopram), og lavest risiko for antidepressiver med liten eller ingen grad av serotoninreopptakshemming (for eksempel mirtazapin eller bupropion) (1-6). Økt blødningsrisiko er imidlertid vist også for flere andre type antidepressiver, og det er ikke vist mindre risiko for blødning ved bruk av for eksempel mirtazapin eller bupropion enn for SSRI. Det er dermed ikke grunnlag for å gi evidensbaserte råd for valg av spesifikke antidepressiver med tanke på blødningsrisiko (1, 11).

Er blødningsrisikoen doserelatert?
Observasjonsstudier har ikke avdekket noen tydelig sammenheng mellom dose og blødningsrisiko, og det synes dermed ikke å være dokumentert noen klar doserelatert økning i blødningsrisiko ved bruk av SSRI (2, 5). Vi har imidlertid funnet enkelte kasuistikker som indikerer at dosen kan ha betydning for blødningsrisikoen, i alle fall hos noen pasienter. Disse gjennomgås kort nedenfor.

- En 11 år gammel gutt med angst og obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) startet med sertralin i gradvis økende doser. Ved 75 mg x 2 utviklet han kraftig epistaksis. Dosen ble redusert til 50 mg x 2 og blødningene opphørte. Etter fem dager ble dosen økt igjen, og dagen etter utviklet han på ny alvorlig epistaksis. Han ble henvist for varme-koagulering og tamponering. Blødningen opphørte imidlertid først etter at sertralindosen igjen ble redusert, og på denne reduserte dosen oppsto det ingen nye blødninger (8).
- En 36 år gammel kvinne med generalisert angst og OCD ble over åtte uker gradvis trappet opp på sertralin. På 100 mg x 2 ble det tilfeldig avdekket mikroskopisk hematuri. Hematurien opphørte ved dosereduksjon til 75 mg x 2, men kom tilbake ved forsøk på ny doseøkning til 100 mg x 2. Dosen ble igjen redusert til 75 mg x 2, og hun hadde ikke flere tilfeller med hematuri på denne dosen (8).
- En 31 år gammel mann med angst og depresjon ble gradvis trappet opp på escitalopram til 20 mg x 1. Etter totalt to måneders bruk fikk han en episode med mild epistaksis. Han fortsatte med escitalopram og fikk ytterligere en episode med neseblod etter fire dager, etterfulgt en uke senere av en kraftig episode, som krevde tamponering. Blodprøver var normale og det ble ikke funnet noen plausibel årsak til neseblødningen annet enn bruk av escitalopram. Dosen ble derfor redusert til 15 mg x 1, og han hadde ingen ytterligere blødningstilfeller på denne dosen ved oppfølging de neste fem månedene (9).
- En 15 år gammel gutt med depresjon og angst fikk flere episoder med epistaksis tre uker etter oppstart med sertralin 100 mg per dag. Blodprøver var normale, og han hadde ingen historikk på epistaksis. Sertralindosen ble redusert til 50 mg per dag, og han hadde ingen flere episoder med neseblødninger (10).
- En pasient med depresjon utviklet uttalte spontane ekkymoser på begge armer etter doseøkning av escitalopram fra 10 mg til 15 mg per dag, med gradvis tilbakegang etter dosereduksjon til 10 mg per dag. Da kasuistikken er publisert i et tyrkiskspråklig tidsskrift har vi imidlertid bare tilgang til sammendraget (12).
- Vi har også funnet et konferanseabstract som kort omtaler en kohortstudie hvor forfatterne fant en doserelatert økning i risiko for post-partum blødning ved bruk av SSRI hos gravide (13).

KONKLUSJON
Det er ikke dokumentert noen sikker sammenheng mellom dose og blødningsrisiko ved bruk av SSRI. Det er etter vår vurdering rasjonelt å anta at risiko for blødning kan øke med økende dose, og vi har funnet enkelte kasuistikker som indikerer at dette kan være tilfelle hos noen pasienter. Det er imidlertid grunn til å anta at det er stor interindividuell følsomhet for denne bivirkningen, blant annet avhengig av andre risikofaktorer for blødning.

Før man forsøker opptitrering av dosen i dette tilfellet, vil vi anbefale at behandler undersøker om pasienten har noen underliggende tilstander som kan disponere for blødninger, samt forsikrer seg om at pasienten ikke bruker NSAIDs eller andre legemidler som kan øke risikoen for blødning.

Hendelsen er i ettertid meldt og registrert som mistenkt bivirkning av sertralin i den norske bivirkningsdatabasen.