Kvinner med overvekt og fertilitetsproblemer anbefales å redusere vekten sin i forkant av graviditeten (1). RELIS har sett på hvilke legemidler som gir størst og varig effekt på vektnedgang, og om legemidlene kan påvirke fertiliteten.

Det er vist sammenheng mellom økende kroppsmasseindeks (KMI) og komplikasjoner i forbindelse med graviditet og fødsel. Når det er mulig anbefales det at lege i forkant av graviditet hos kvinner med KMI over 30 kg/m2 foretar en grundig anamnese og gir veiledning om fordelene ved å redusere KMI og det å ha et godt fysisk aktivitetsnivå samt får kontroll på eventuell komorbiditet. Slanking under pågående graviditet anbefales ikke. Vektøkning under svangerskapet er naturlig og ønskelig, også ved overvekt (1).

Effekt av vektreduserende tiltak ved nedsatt fertilitet
Forfatterne av en systematisk oversiktsartikkel fra 2021 fant ikke tilstrekkelig evidens for å anbefale farmakologiske og/eller ikke-farmakologiske tiltak for overvektige kvinner med redusert fertilitet. Ti randomiserte studier med totalt 1490 overvektige kvinner med nedsatt fertilitet ble vurdert. Datagrunnlaget ble klassifisert til å være fra lav til meget lag kvalitet, hovedsakelig på grunn av manglende studier og lite informasjon om metodene som ble benyttet. Forfatterne fant ingen data som sammenlignet farmakologiske og ikke-farmakologiske strategier for vektreduksjon. Det er videre usikkert om slike tiltak påvirker graviditetsforløpet, antall levende fødsler, bivirkninger, livskvalitet eller mental helse. Forfatterne konkluderer med at livsstilsendringer hos overvektige kvinner med nedsatt fertilitet kan redusere KMI (2).

I en åpen randomisert studie (n=379) sammenlignet man effekt av to ulike intervensjoner for kvinner med KMI over 30 og uforklart infertilitet, med utfallsmål på antall barn født friske. Den ene gruppen gjennomgikk intensiv fysisk aktivitet, diett og behandling med orlistat og mål om 7% vektreduksjon (n=191). Den andre gruppen hadde også økt fysisk aktivitet, men uten mål om vekttap (n=188). Begge regimene varte i 16 uker og ble etterfulgt av in vitro fertiliseringsbehandling (IVF). Henholdsvis 40 og 31 kvinner trakk seg fra studien før unnfangelse. Det var ingen signifikant forskjell på insidens av barn som ble født friske mellom de to gruppene, med 23/188 (12,2%) for den intensive gruppen og 29/191 (15,2%) i den andre. Det var et høyere, men ikke signifikant, antall spontanaborter i første trimester i den intensive gruppen, med 33,3% mot 23,7% (3).

Effekt av legemidler på vektreduksjon
Forfatterne av en systematisk oversiktsartikkel så på langtidseffekter av vektreduserende legemidler hos pasienter med høyt blodtrykk. De fant at orlistat og naltrekson+bupropion reduserte vekten til disse pasientene. Fire studier med til sammen 2080 pasienter sammenlignet effekt av orlistat med placebo. Pasientene som ble behandlet med orlistat hadde oppnådd et vekttap med gjennomsnittlig differanse på 3,74 kg (2,78-4,70 kg) sammenlignet med placebo (1,8-6,93 kg) etter 24-52 uker. En studie med 8283 pasienter sammenlignet effekt av naltrekson+bupropion med placebo. Etter 121 uker hadde pasientene som ble behandlet med naltrekson+bupropion oppnådd et vekttap med gjennomsnittlig differanse på 1,9 kg (1,73-2,07 kg), sammenlignet med placebogruppen, hvor de ikke fant noe vekttap (0 kg) (4).

RELIS skrev i 2019 om legemidler mot overvekt. Da som nå var det også orlistat, naltrekson+bupropion og liraglutid som var tilgjengelig på det norske markedet med godkjent indikasjon for vektreduksjon. Den gjennomgående konklusjonen for legemidlene var at de har en negativ nytte-skade-balanse ved at legemidlenes bivirknings- og interaksjonsrisiko ikke oppveies av et marginalt vekttap. Orlistat, naltrekson+bupropion og liraglutid har betydelige gastrointestinale bivirkninger, som i seg selv kan gi vekttap. Ingen av legemidlene har vist å kunne gi varig vektnedgang (5). Det refereres også til at det anerkjente, uavhengige tidsskriftet Prescrire heller anbefaler å fokusere på kostholdsendringer og trening hos pasienter med overvekt enn bruk av slike legemidler (6).

Semaglutid er en glukagonlignende peptid (GLP)-1-reseptoragonist i samme legemiddelgruppe som liraglutid, men semaglutid har kun diabetes type 2 som indikasjon i Norge (7a). Bruk av semaglutid for vektreduksjon er utenfor godkjent forskrivning, og legen påtar seg et særlig ansvar. RELIS har tidligere vurdert at semaglutid synes å gi større vekttap enn liraglutid, og vi har påpekt at hensiktsmessige doser ved vektreduksjon ikke er tilgjengelig i Norge (8).

Nylig publiserte produsenten av semaglutid resultater fra en klinisk fase 3 studie som så på vektreduksjon etter 68 uker med ukentlig injeksjon av 2,4 mg semaglutid (n=126) sammenlignet med daglig injeksjon av 3 mg liraglutid (n=127), alle med samtidig veiledning om kosthold og fysisk aktivitet. Av 338 studiedeltakere fullførte 271 behandlingen, og over 80% i legemiddelgruppene rapporterte om gastrointestinale bivirkninger (84,1% for semaglutid og 82,7% for liraglutid). Estimert gjennomsnittlig vektendring var -15,8% (-17,6 til -13,9) for semaglutid, -6,4% for liraglutid (-8,2 til -4,6) og -1,9% (-4,0 til 0,2) for placebo. Det er flere begrensninger ved studien. Studien var ikke blindet, slik at det var kjent om deltakerne ble randomisert til semaglutid- eller liraglutidgruppen. Ved bivirkninger kunne deltakere i semaglutidgruppen få lavere dose (1,7 mg), mens de med liraglutid måtte starte opptrapping over fire uker på nytt. Dette kan ha bidratt til at noen flere i liraglutidgruppen trakk seg fra studien, og muligens også ha bidratt til lavere vektreduserende effekt for liraglutid (9).

Effekt av legemidler mot vektøkning på fertilitet

Naltrekson+bupropion
Kombinasjonen av naltrekson og bupropion er ikke utprøvd i fertilitetsstudier (7b).

Dyrestudier av reproduksjonstoksisitet med bupropion alene har ikke vist effekt på fertilitet, og det er heller ingen klare bevis for reproduksjonsskader (7b).

Dyreforsøk med naltrekson har vist reduserte antall graviditeter og reproduksjonstoksisitet, men disse dataene har ukjent overføringsverdi til mennesker (7b). Oppslagsverket Janusmed anser den eventuelle risikoøkningen ved bruk av naltrekson tidlig i graviditeten som liten, men fraråder bruk mot overvekt under graviditet (10a).

Liraglutid
Det er begrenset mengde data på bruk av liraglutid hos kvinner som forsøker å bli gravide. Liraglutid brukt som tilleggsbehandling ved overvekt og fedme er kontraindisert i svangerskap og anbefales seponert ved planlegging av graviditet (7c, 11). Studier på dyr har ikke vist direkte skade på fertilitet, men noe økt risiko for fosterdød samt reproduksjonstoksisitet. Disse funnene har usikker overføringsverdi til mennesker (7c).

I en liten studie ble overvektige kvinner med polycystisk overiesyndrom (PCOS) randomisert til 12 ukers behandling med metformin eller metformin og liraglutid, fulgt av fire legemiddelfrie uker før IVF-behandling. Det ble flere graviditeter i gruppen som fikk kombinasjonsbehandling med metformin og liraglutid (6 av 12) enn i gruppen som kun fikk metformin (2 av 11). Ett år etter forsøket hadde ytterligere to kvinner i hver av gruppene blitt gravide (12).

Orlistat
Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for reproduksjonstoksisitet hos mennesker (7d). Ettersom prekliniske studier ikke utføres på mennesker kan vi ikke sikkert si at orlistat ikke påvirker fertilitet hos mennesker.

Semaglutid
Kvinner i fertil alder anbefales å bruke prevensjon når de behandles med semaglutid. Dette er basert på dyrestudier som har vist negative effekter på foster, og at effekten av semaglutid på fertilitet hos mennesker er ukjent. På grunn av lang halveringstid anbefaler produsenten at semaglutid seponeres minst to måneder før en planlagt graviditet (13).

I denne utredningen har vi ikke tatt for oss bruk av de enkelte legemidlene i svangerskapet. Det er ikke anbefalt med slanking under graviditet og flere av legemidlene nevnt over kan ha uheldige effekter på barnet i magen og svangerskapsforløpet.

Konklusjon
Det er ikke sett klare sammenhenger mellom bruk av legemidler for vektreduksjon og sjansen for å bli gravid. Tilgjengelig informasjon antyder ikke at naltrekson+bupropion, orlistat, liraglutid eller semaglutid påvirker fertiliteten negativt ved bruk i forkant av unnfangelsen. Det kan virke som at semaglutid kan gi størst vektreduksjon av de nevnte legemidlene, men det trengs uavhengige studier av bedre kvalitet for å understøtte dette. Det understrekes at semaglutid ikke har indikasjon for vektreduksjon i Norge. Det finnes ikke bevis på at noen av disse legemidlene gir varig vektreduksjon. Bruk av legemidler mot overvekt, eller andre tiltak for vektreduksjon, frarådes under graviditet.