Slyngediuretika er noen av de eldste legemidlene som brukes ved hjertesvikt, og de forskrives ellers ved tilstander med ødem som hovne legger, tungpustenhet, og andre tegn på væskeoverskudd. På tross av lang erfaring med legemidlene, foreligger det overraskende lite kunnskap om deres påvirkning av klinisk endepunkter. Dette gir grunnlag for fordommer i forhold til om slyngediuretika bedrer eller forverrer pasientutkomme (1). Det er også kontroverser knyttet til legemidlenes farmakologi i tillegg til myter om deres bivirkninger og forskriving ved akutt nyresvikt.

Farmakodynamikk
Slyngediuretika har raskt innsettende, kraftig og kortvarig diuretisk virkning. De hemmer kotransportøren som er ansvarlig for reabsorpsjonen av natrium, kalium og klorid i den oppadstigende del av Henles sløyfe. Hemmet absorpsjon av disse elektrolyttene i tillegg til økt utskillelse av magnesium og kalsium vil gjennom påvirkning av bl.a. macula densa, renin-angiotensin systemet, nyrenes medulla, tubuli og samlerør, bidra til økt diurese (2, 3).

Alt eller intet effekt?
Slyngediuretika har ifølge en oversiktsartikkel fra 2019 påstått å ha en alt eller intet effekt (4). Dette innebærer at for den enkelte pasient vil effekten enten være subterapeutisk eller terapeutisk avhengig av om legemiddelkonsentrasjonen når en terskel. Høyere doser bidrar til at effekten varer lengre, og kan være nødvendig ved redusert nyrefunksjon. Ved stabil nyrefunksjon vil en effektiv dose vanligvis vedvare å være effektiv (4).

I en kritikk av artikkelen hevder en forfatter at oversiktsartikkelen ikke hadde tatt hensyn til originale data, men basert påstanden på oversiktsartikler (5). Forfatteren utførte en reanalyse av data fra primærlitteraturen, og finner en lineær dose-respons for furosemid og bumetanid. Det er dog en klar tak («ceiling») - effekt for slyngdiuretika (5).

Dosering
Alt eller intet effekt har konsekvenser for dosering, og bruk av subterapeutiske doser har ikke noe for seg (4). Vanlige feil ved dosering av furosemid til en pasient vil ifølge (4) være å forskrive flere ulike doser gjennom døgnet (f.eks. 40 mg om morgenen og 20 mg til natten), varierende doser (ta 20 mg hver dag, øk til 40 mg hvis du er svært ødematøs), øke en dose som allerede er effektiv (du er fremdeles ødematøs selv om 40 mg har effekt, ta 80 mg i noen dager) eller bruke subterapeutiske doser for å gi mild diurese eller spare nyrene (40 mg x 1 har ingen effekt, ta 40 mg x 2).

Ved en lineær dose-respons sammenheng, vil titrering av slyngediuretika allikevel ha noe for seg, og spesielt hos hjertesviktpasienter med resistens mot slyngediuretika kan høye doser og titrering være aktuelt (5). Farmakodynamiske data fra primærlitteraturen gir ifølge (5) ingen ytterligere informasjon om hvordan man skal administrere eller titrere slyngediuretika.

Pasienten
For å avgjøre om dose av slyngediuretika er effektiv vil pasienten typisk merke hyppig diurese 4-6 timer etter peroralt inntak. Innenfor 4-6 timer vil torsemid ha lengst effekt, bumetanid kortest, og furosemid middels lang effekt (4). Hvis pasienten har diurese hele dagen kan dette skyldes hypervolemi, og at pasienten er underdosert. Nokturi kan skyldes ineffektiv diurese på dagtid, og ikke nødvendigvis en effekt av slyngediuretika (4).

Hvis pasienten er blitt euvolemisk etter behandling anbefales dosering ved behov ifølge (4). Ved dette unngås for lite eller for mye diurese. Dosering ved behov innebærer at pasienten følger med på symptomer (f.eks. tungpustenhet og hovne legger), og veie seg daglig. Veiing av pasienter med hjertesvikt anbefales i flere internasjonale retningslinjer (6,7). Forventninger til denne form for pasientmedvirkning hos pasienter med kronisk hjertesvikt er trolig mindre realistisk. Til det er kontroll av væskebalansen ved en slik tilstand for komplisert, og vekt er ikke nødvendigvis korrelert med behandlingstrengende væskeoverskudd. En kilde minner om at utvikling av ødem er en relativt sen effekt av et økt fyllingstrykk. Dette gjør at vedlikeholdsbehandling kan være nødvendig for å bevare euvolemi (8), og depotformuleringer vil være aktuelle.

Ekvivalens
Ekvipotente doser av slyngediuretika har vært omstridt. Flere engelske retningslinjer angir at 40 mg furosemid peroralt tilsvarer 1 mg bumetanid (8). Forskjeller i beskrivelse av ekvivalens i kilder skyldes sannsynligvis den store inter- og intraindviduelle variasjonen i biotilgjengelighet (10-100%) observert i kliniske studier av furosemid (9). Ifølge (4) beskrives ekvivalens mellom slyngediuretika slik:

Tabell 1: Ekvivalente doser av slyngediuretika

Legemiddel

Peroralt (mg)

Intravenøst (mg)

Furosemid

 

80*

40

Bumetanid

 

1

1

Torsemid**

 

20

20

Etakrynsyre**

 

100

100

*Furosemid har ca. 50% peroral biotilgjengelighet **Ikke markedsført i Norge

Myter om slyngediuretika

Det finnes flere myter om bivirkninger, og administrasjon av, slyngediuretika (4):

Tabell 2: Vanlige myter om slyngediuretika

Myte

Kommentar

Unngå peroral behandling hos en ødematøs pasient fordi absorpsjon er hemmet

 

Absorpsjon kan være langsommere ved ødem, men hele dosen blir absorbert og gir effekt på tross av intestinalt ødem

Unngå slyngediuretika ved sulfaallergi

 

Alle slyngediuretika utenom etakrynsyre inneholder en sulfa-del i sin kjemiske struktur, men pasienter som er allergiske for sulfonamid-antibiotika er vanligvis ikke allergiske for slyngediuretika

Intravenøs drypp er mer effektivt enn bolus ved alvorlig ødem

 

Kliniske studier har ikke kunnet bekreftet dette

Stopp slyngediuretika hvis kreatinin stiger

 

En viss kreatinin-stigning forventes, og kan indikerer effektiv diurese

Akutt nyreskade
Furosemid brukes hyppig hos kritisk syke pasienter. Det har vært bekymring knyttet til om furosemid kan være skadelig, spesielt ved akutt nyreskade (AKI). Dette fikk Joannidis og medarbeidere til å diskutere 10 vanlige myter om legemiddelet ved AKI (10):

Myter om furosemid

Kommentar

Forårsaker AKI

 

Nei. Myten skyldes resultater fra studier med AKI på grunn av hypovolemi, og uriktig bruk av furosemid.

Sammen med væskebehandling forhindrer AKI

Sannsynligvis ikke. Væsketerapi bør brukes ved intravaskulær hypovolemi, mens diuretika  bør brukes ved intravaskulær hypervolemi.

Kontraindisert ved AKI

Nei. Furosemid brukes ved AKI når det foreligger væskeoverskudd.

 

Kick-starter nyrefunksjon ved AKI

Ikke tilfelle. Diurese indikerer fungerende tubuli-celler, men ikke nødvendigvis gunstig effekt på nyrefunksjon.

Virker bedre sammen med albumin ved AKI

Dette avhenger om pasientene har hypoalbuminemi. Ved normalt albumin er det ikke vist en gunstig effekt.

Infusjon er mer effektiv enn bolus ved AKI

Nei. Flere randomiserte studier har ikke funnet bedre utkomme i forhold til mortalitet, liggetid på sykehus, og effekt på nyrefunksjon og elektrolyttforstyrrelser.

Kan forebygge nyreerstattende behandling

Nei. Furosemid har ingen direkte effekt på tilheling av nyreskade.

Kan avvenne pasienter fra nyreerstattende behandling

Nei. Foreligger ikke bevis for forbedret kreatinin-clearance og tilheling av nyreskade.

Induserer diurese som tyder på tilheling ved AKI

Nei. Pasienter med AKI har fremdeles risiko for å utvikle kronisk nyreskade.

Må stoppes ved økende serum kreatinin ved AKI

Ikke nødvendigvis. Økende serum kreatinin er en effekt av redusert intravaskulært volum etter økt diurese

AKI = Akutt nyreskade

Hva er best?
Den variable perorale biotilgjengligheten til furosemid (ca. 50%) gjør at bumetanid og torsemid er foreslått som bedre alternativer. De to sistnevnte har mer forutsigbar biotilgjengelighet (> 80%) og metaboliseres, noe som er relevant ved nyresykdom (11, 12). Torsemid har lengst virketid, og halveringstid, mens bumetanid har kortest virketid og halveringstid av disse tre slyngediuretika (12).

Det er omdiskutert om disse farmakologiske forskjellene er av klinisk betydning. Rask og intens diurese etter inntak av slyngediuretikum være et problem og medføre dårlig etterlevelse. I tillegg kan perioder med påfølgende antinatriurese motvirke effekten av legemiddelet. Hyppig dosering av slyngediuretika kan være nødvendig, og i Norge finnes det en depotformulering av furosemid. Furosemids langsomme absorpsjon og noe lengre halveringstid kan være gunstig, og forlenget halveringstid ved kronisk nyresykdom øker furosemids relative potens i forhold til f.eks. bumetanid. Det er beskrevet god erfaring med bruk av furosemid i depotform, også hos pasienter med GFR < 30 ml/min/1,73 m² (11). Selv doser ut over en forventet tak («ceiling») - effekt kan være aktuelle på bakgrunn av de farmakokinetiske endringene hos pasienter med kronisk nyresykdom (12). Behov for høyere dose av furosemid skyldes bl.a. lavere renal blodflow, økt distribusjonsvolum på grunn av hypoalbuminemi (slyngediuretika er sterkt proteinbundne), og nedsatt sekresjon av diuretika i prokismale tubuli pga konkurranse med urinsyre og andre organiske anioner ved nyresykdom (13).

Det pågår en stor randomisert studie som sammenligner torsemid mot furosemid hos pasienter med hjertesvikt (TRANSFORM-HF), hvor 6000 pasienter skal inkluderes (https://transformhfstudy.org/). Det primære endepunktet er total mortalitet (14).

Konklusjoner
En rekke spørsmål om slyngediuretika er foreløpig ubesvarte, og mangel på godt designede kliniske studier er årsaken. Dette gjør at behandlingen individualiseres, og spesielt hos pasienter med avansert hjerte- og nyresykdom bør man rådføre seg med erfarne spesialister og ekspertuttalelser.