Trøtthet og slapphet (asteni, utmattelse, fatigue) er en av de vanligste problemstillingene i allmennpraksis. For mer enn hver 20. konsultasjon er trøtthet/slapphet den primære kontaktårsaken. I tillegg er trøtthet et symptom i 20-30% av konsultasjonene. For legen kan det være utfordrende å vurdere slike plager fordi symptomene er uspesifikke med svært mange ulike somatiske og psykiske underliggende forklaringer. Blant differensialdiagnosene er hypotyreose, anemi, depresjon, insomni, infeksjon, systemisk inflammasjon og tilstander som gir malabsorpsjon og vitamin/mineralmangel. Det kan være fare for både overdiagnostisering og å overse alvorlige tilstander (1).

Tenk legemiddel som mulig årsak
Legemidler er en vanlig årsak til trøtthet og slapphet som er relativt enkel å oppdage og å gjøre noe med. Med et utall differensialdiagnoser er det likevel fare for at både lege og pasient retter søkelyset mot andre årsaker. Pasientene er ofte mest opptatt av mulige somatiske forklaringer på symptomene, som virussykdom eller mangeltilstander, mens allmennlegene tenderer til å være opptatt av psykiske årsaker (1). Sammenhengen med pasientens bruk av medisiner kan havne utenfor søkelyset fordi legemidlet ikke typisk regnes som sederende. Ved kreft, epilepsi, depresjon, hjerte- og nyresvikt kan det være særlig utfordrende å vurdere om det er grunntilstanden eller legemiddelbehandlingen som er hovedårsak til utmattelsen.

Legemiddelanamnese bør ha en sentral plass for alle pasienter som bruker ett eller flere legemidler og tar kontakt for utmattelse. Legen bør kartlegge om det kan være noen sammenheng i tid mellom oppstart, avslutning, doseendring eller glemte doser og endret intensitet av trøttheten. Gode rutiner for regelmessig legemiddelgjennomgang kan forhindre utmattelse utløst av uhensiktsmessig legemiddelbruk (2). Mulige tiltak kan være prøveseponering eller dosereduksjon, eventuelt bytte til et legemiddel med annen virkningsmekanisme. Dersom nedtrapping eller avslutning av et legemiddel fører til bedring, og eventuell reeksponering gir forverring, er mistanken om legemiddelutløst utmattelse styrket. I beste fall kan unødvendig utredning og bekymring for sykdom hos pasienten unngås.

Direkte sentraldempende effekter
De mest opplagte årsakene til legemiddelindusert trøtthet og slapphet er medisiner hvor nettopp sederende og sentraldempende effekter helt eller delvis er tilsiktet. Virkningen kan knyttes til direkte agonisme på reseptorer med dempende effekt, for eksempel benzodiazepiner og z-hypnotika (GABA-reseptorer) eller opioider (opioidreseptorer). Histamin-1-reseptorer i hypofysen (nucleus tuberomammilaris) er viktige for oppmerksomhet (arousal). Legemidler med antagonistisk effekt på H1-reseptorer vil gi trøtthet dersom de passerer blod-hjernebarrieren. Dette gjelder førstegenerasjons antihistaminer, en del antipsykotika og antidepressiver (trisykliske, mirtazapin, mianserin) (3). Antagonisme på andre reseptorer som bidrar til økt oppmerksomhet gir tilsvarende effekter, for eksempel betablokkere (adrenerge reseptorer).

Andelen langtidsbrukere av opioider og benzodiazepiner er høy. Selv om pasienten på grunn av toleranseutvikling ikke lenger har tilstrekkelig ønsket effekt (smertelindring, angstdemping, søvn), kan trøtthet og slapphet fremdeles være relevant som bivirkning (4). Å unngå fremtidig kronisk trøtthet, og ikke bare legemiddelavhengighet, er en viktig grunn til å være tilbakeholden med langtidsforskrivning av opioider og benzodiazepiner.
Mange antipsykotika og de fleste antiepileptika gir trøtthet og slapphet gjennom mer generell demping av sentralnervesystemet. Når det gjelder antiepileptika, mener enkelte forfattere at legemidler som påvirker det GABAerge systemet gir mer utmattelse enn de som virker på natriumkanaler (som karbamazepin, lamotrigin og valproat) (5).

Interaksjon legemiddel-sykdom
Mens tradisjonelle bivirkninger og legemiddelinteraksjoner er lett å identifisere ved hjelp av oppslagsverk og beslutningsstøtteverktøy med forslag om tiltak, er legemiddel-sykdom-interaksjoner vanskeligere å påvise. Slike «drug-disease-interactions» betyr at sykdom forverres av et legemiddel. Forverring av sykdomsrelatert utmattelse på grunn av legemiddelbruk er særlig relevant.

For eksempel kan trøtthet på grunn av anemi forverres av legemidler som gir økt blødningstendens (acetylsalisylsyre, SSRI, glukokortikoider). Legemidler som bidrar til vitamin B12-mangel (protonpumpehemmere, metformin) kan gi utmattelse (6). Litium og legemidler som inneholder jod (amiodaron, kontrastmidler) kan gi eller forverre hypotyreose (7). En lang rekke legemidler, inkludert antihypertensiver, kolesterolsenkende midler og glukokortikoider er assosiert med utvikling eller forverring av depresjon, og dermed indirekte bidrag til trøtthet/slapphet (8).
Søvnmangel er en vanlig årsak til trøtthet og slapphet på dagtid. Vi har i en tidligere Utposten-artikkel diskutert ulike legemidler som kan utløse og forverre søvnvansker (9).

Betablokkere og andre blodtrykksmedisiner
Bruk av betablokkere bør alltid vurderes som årsak til trøtthet og slapphet. Lipofile betablokkere som metoprolol og propranolol er tradisjonelt antatt å gi størst risiko fordi de lettere passerer blod-hjernebarrieren, men dokumentasjonen er ikke entydig (10). I tillegg til antagonisme på sentrale adrenerge reseptorer kan betablokkere også gi redusert produksjon av melatonin ved å blokkere sympatikusaktivering av epifysen. Siden epifysen befinner seg utenfor blod-hjernebarrieren, kan også de mer hydrofile betablokkerne på denne måten virke forstyrrende på døgnrytmen (11). Hos pasienter med hjertesvikt kan det være utfordrende å vurdere om utmattelsen skyldes betablokker eller grunnsykdommen.

Sammenheng mellom betablokkere og trøtthet/slapphet har ikke vært spesielt godt dokumentert tidligere. I en metaanalyse fra 2021 som omfattet 50 kliniske studier fant forfatterne at sammenlignet med placebo var betablokkere assosiert med trøtthet (fatigue/tiredness) (OR 1,35, 95% KI 1,21–1,51). Trøtthet som bivirkning var klart vanligere for betablokkere enn ved bruk av kalsiumkanalblokkere av dihydropyridintype (OR 1,97, 95% KI 1,47-2,65, 17 studier) og hemmere av renin-angiotensinsystemet (OR 1,61, 95% KI 1,27-2,04, 19 studier). I denne studien fant forfatterne ingen sammenheng mellom betablokkernes fettløselighet og risiko for trøtthet/slapphet (12).

For pasienter som har betablokkerrelatert fatigue, bør legen vurdere dosereduksjon eller prøveseponering dersom indikasjonen er hypertensjon alene, eller dersom betablokker er brukt som standardprofylakse mange år etter hjerteinfarkt eller PCI uten komplikasjoner. Dersom pasienten har hjertesvikt, atrieflimmer/arytmier eller iskemisk hjertesykdom er nytten ved fortsatt bruk av betablokker større. For disse pasientene kan fastlegen med fordel konferere med kardiolog ved vurdering om trøttheten og slappheten kan forsvare nedtrapping av betablokker.

Dersom en velger å prøveseponere eller redusere dosen av betablokker, bør en være oppmerksom på rebound hypertensjon og takykardi. Langsom nedtrapping anbefales, og tillegg av annet antihypertensivum midlertidig eller fast kan være aktuelt.
Trøtthet/slapphet er ellers angitt som bivirkning i preparatomtalen for mange antihypertensiver av ulike klasser. Tiazider kan bidra til mindre fysisk utmattelse ved å redusere ødemer og væske i lungene, men kan også gi hypokalemi hvor trøtthet kan være et fremtredende symptom. ACE-hemmere kan hos noen pasienter gi en irriterende tørrhoste som igjen forstyrrer nattesøvnen.

Cytostatika
Ved mange kreftformer bidrar både sykdommen og behandlingen til utmattelse. Cellegift har en lang rekke effekter, både endokrinologisk og på sentralnervesystemet, som kan bidra til trøtthet og slapphet. Irreversible nevrotoksiske effekter kan bidra til vedvarende fatigue også etter fullført vellykket kreftbehandling (13). Også lavdosebehandling med metotreksat ved revmatoid artritt er assosiert med forbigående slapphet, såkalt metotreksat-tåke i dagene etter at ukedosen tas (14).

OPPSUMMERING
Legemidler bør alltid vurderes som årsak til trøtthet og slapphet. Dersom trøttheten oppstod i rimelig tid etter oppstart eller doseøkning av et legemiddel, kan det være årsak selv om legemidlet ikke er kjent for å være sederende. Prøveseponering eller dosereduksjon hvis mulig kan være avklarende.

Kan det være bivirkning?
Felleskatalogen og Helsebiblioteket lanserte våren 2022 et nytt søkeverktøy for bivirkninger. Søket er tilgjengelig på nettsiden: https://bivirkningssok.no

Ved å legge inn symptom/mistenkt bivirkning og legemidlene pasienten bruker i søket, vil du få en oversikt over hyppigheten av bivirkningen ved de ulike legemidlene basert på Felleskatalogtekstene. Det er stor fleksibilitet i søk på bivirkningstermer. Du kan søke med synonymer og relaterte bivirkninger, både på norsk og engelsk. Det jobbes også for at dette søket skal integreres i elektronisk pasientjournal.