• Hypersensitivitet er en viktig årsak til avbrutt behandling med klopidogrel
• Noen pasienter reagerer på flere ADP-reseptorhemmere
• Tillegg av glukokortikoid og antihistaminer kan gi mulighet for fortsatt behandling ved milde til moderate reaksjoner
• Det foreligger også desensitiviseringsprotokoller

RELIS har fått flere henvendelser og bivirkningsmeldinger om pasienter som har fått utslett ved bruk av klopidogrel, og nylig også et par tilfeller hvor pasientene først reagerte på klopidogrel og deretter på tikagrelor. Mistanke om hypersensitivitetsreaksjon ved bruk av platehemmere er et betydelig klinisk problem, da avbrutt behandling gir økt risiko for aterotrombotiske komplikasjoner. Det er derfor viktig å finne en løsning som innebærer at pasienten trygt kan fortsette med platehemmer.

ADP-reseptorhemmere
Klopidogrel er en adenosindifosfat (ADP)-reseptorhemmer som brukes til primær- og sekundærforebygging hos pasienter med etablert eller risiko for aterosklerotisk sykdom, samt for å forebygge stenttrombose etter perkutan koronarintervensjon (PCI). Etter stentimplantasjon anbefales dobbel platehemming sammen med lavdose acetylsalisylsyre i 12 måneder, og spesielt hos disse pasientene vil prematur seponering av platehemmer føre til betydelig økt risiko for trombotisk hendelse (1-6).

Den antitrombotiske effekten medieres gjennom hemming av bindingen av ADP til P2Y12-reseptorene på blodplatene, med påfølgende redusert aggregering og aktivering av blodplatene (1, 7). Prasugrel og tiklopidin (sistnevnte er nylig avregistrert i Norge (8)) er også ADP-reseptorhemmere, og tilhører samme kjemiske gruppe som klopidogrel, såkalte tienopyridiner. Tiklopidin, klopidogrel og prasugrel er henholdsvis første-, andre- og tredjegenerasjons tienopyridiner (1, 2).

Tienopyridinene er alle prodrugs, som er avhengige av CYP- og esterasemediert metabolisme for omdanning til aktive metabolitter som irreversibelt bindes til P2Y12-reseptorene (2-4). Tikagrelor skiller seg noe ut gjennom å ha annen kjemisk struktur, samt at den ikke er et prodrug og hemmingen av P2Y12-reseptorene er reversibel (1, 2).

Hypersensitivitetsreaksjoner
For klopidogrel, som har vidt bruksområde og tradisjonelt sett har vært mest brukt, er hypersensitivitetsreaksjoner rapportert hos 2-6 % av pasientene, og har medført avbrutt behandling hos om lag 1,5 % (1-3, 9, 10). Hypersensitivitetsreaksjonene angis å vanligvis oppstå i løpet av de to første ukene (1, 5, 9).

Hypersensitivitet for klopidogrel synes å omfatte hovedsakelig tre typer kutane reaksjoner. Hyppigst er generalisert kløende makulopapuløst eksantem, deretter lokalisert utslett med fokal og symmetrisk utbredelse. Den tredje typen reaksjoner er utbredt urtikaria og/eller isolert angioødem. Trolig kan det dreie seg om en forsinket T-celle-mediert type IV hypersensitivitetsreaksjon i de fleste tilfellene, men hos pasienter med angioødem/urtikaria kan det potensielt være type 1 hypersensitivitet (IgE-mediert) (11, 12). Vi kan nevne at det også er rapportert om mer alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner som Stevens-Johnson syndrom og anafylaksi, samt trombocytopeni eller andre hematologiske bivirkninger og serumsykdom-lignende reaksjon (1, 4, 9, 12).

Tiltak ved hypersensitivitetsreaksjon på ADP-reseptorhemmere
Mange artikler diskuterer hvordan klopidogrel-hypersensitivitet best bør håndteres, og flere tilnærminger omtales, deriblant såkalt «treat-through» med tillegg av orale glukokortikoider og antihistaminer, desensitivisering eller bytte til annen ADP-reseptorhemmer (1-5, 9, 10). Vi vil anta at de samme alternativene også er aktuelle ved hypersensitivitet overfor de andre ADP-reseptorhemmerne, men dokumentasjonsgrunnlaget er mindre for disse.

Tillegg av glukokortikoider/antihistaminer
Hos mange pasienter vil seponering av nødvendig antitrombotika innebære stor risiko for trombotisk hendelse. Ved milde til moderate kutane hypersensitivitetsreaksjoner hos slike pasienter anbefaler flere forfattere kontinuering av klopidogrel med tillegg av antihistaminer og/eller orale glukokortikoider. Dette angis å ha vært vellykket i mange tilfeller (1, 2, 4, 11).

Det foreligger flere forslag til protokoller. Den såkalte Jefferson-protokollen foreslår en seks dagers nedtrappende kur med metylprednisolon i en startdose på 24 mg, med tillegg av antihistamin til symptomlindring. Ved tilbakefall av hypersensitivitet foreslås en lengre glukokortikoidkur (18 dager med prednisolon nedtrappende fra 60 mg), samt montelukast 10 mg/dag og antihistamin ved behov (2, 4, 9). Toronto-protokollen foreslår prednisolon 30 mg x 2 i fem dager, med påfølgende nedtrapping og total behandlingstid på 3 uker. Antihistamin gis i tillegg ved behov for å lindre kløe. Ved avgrenset utslett på et mindre område kan topikale glukokortikoider være tilstrekkelig (5).

For noen pasienter kan behandling med glukokortikoider være ugunstig, og for disse kan desensitivisering eller bytte til annen platehemmer være aktuelt (10).

Desensitivisering
For klopidogrel foreligger flere desensitiviseringsprotokoller, men disse forutsetter at pasienten kan være en stund uten medisinen, da det først er nødvendig med en utvaskingsperiode før klopidogrel gradvis blir re-introdusert. Varigheten av utvaskingsperioden bør trolig vurderes i samråd med allergolog og kardiolog i hvert enkelt tilfelle, men angis i noen rapporter å ha vært på anslagsvis fem dager (7, 8, 9). For pasienter som ikke kan være uten platehemmer i disse dagene, kan man vurdere et midlertidig bytte til annen ADP-reseptorhemmer, men man kan da risikere kryssreaksjon (se nedenfor). Selve desensitiviseringsprotokollene er forholdsvis komprimerte, hvorav de fleste består av gradvis økende doser gitt over noen timer. De mest omtalte protokollene varierer fra ni doser gitt over totalt 2 timer til 15 doser gitt over 7-8 timer (2, 4, 10). I enkelte tilfeller kan det være behov for saktere opptitrering, og det foreligger også protokoller med opptitrering over noen dager (2, 10). For øvrige ADP-reseptorhemmere er erfaringen med desensitivisering svært begrenset, men det foreligger forslag til en protokoll for prasugrel (2).

Desensitivisering egner seg også bare ved milde til moderate kutane hypersensitivitetsreaksjoner, og etter desensitiviseringen er det viktig at pasienten har god etterlevelse av behandlingen. Selv kortvarig opphold i bruken av klopidogrel vil kunne føre til tilbakefall av hypersensitivitetsreaksjonen og behov for ny desensitivisering (2, 9).

Bytte til annen ADP-reseptorhemmer
Det foreligger flere tilfeller hvor pasienter med hypersensitivitetsreaksjon på klopidogrel senere har tolerert øvrige ADP-reseptorhemmere, samtidig som det foreligger tilfeller hvor pasienten har fått reaksjon også på den nye platehemmeren (1, 3, 6, 13). Tiklopidin og prasugrel tilhører som nevnt samme kjemiske gruppe som klopidogrel, og en viss grad av immunologisk kryssreaksjon mellom disse tre er derfor forventet. Dokumentasjon er begrenset, men noen studier antyder at forekomsten av kryssreaksjon er noe større for klopidogrel-tiklopidin (ca. 27 %) enn for klopidogrel-prasugrel (ca. 18 %) (2, 3, 9). I en studie med allergitesting av 42 pasienter med klopidogrel-hypersensitivitet viste 7 % kryss-sensitivitet mot både tiklopidin og prasugrel (2, 11).

Da klopidogrel og tikagrelor er strukturelt ulike vil man i utgangspunktet ikke forvente immunologisk kryssreaksjon mellom disse. Dokumentasjon på faktisk risiko for kryssreaksjon er foreløpig sparsom, men det er beskrevet et fåtall tilfeller hvor pasienter med hypersensitivitetsreaksjon på klopidogrel senere har tålt tikagrelor eller omvendt. Tikagrelor anses dermed å være et rasjonelt valg ved hypersensitivitet for klopidogrel og trolig også prasugrel, og visa versa (1, 2).

Det foreligger imidlertid også et par tilfeller hvor pasienter har reagert på både klopidogrel, prasugrel og tikagrelor (6, 13). Da man ikke forventer kryssreaksjon mellom strukturelt ulike legemidler diskuterer et fagmiljø om tilfeller med reaksjoner på alle de tre platehemmerne kan være relatert til den felles virkningsmekanismen (hemming av P2Y12-platereseptorer) fremfor en immunologisk mekanisme. Det understrekes imidlertid at dette foreløpig bare er spekulasjoner (13).

Tiklopidin er assosiert med blant annet bloddyskrasi og brukes sjeldent etter at de nyere ADP-reseptorhemmerne kom på markedet (3, 5, 7). Tiklopidin er som nevnt nå avregistrert i Norge (8). Prasugrel og tikagrelor er dermed de mest aktuelle alternativene, men disse er ikke uten videre byttbare med klopidogrel, og man bør ta hensyn til hva som er anbefalte bruksområder (2, 5, 10). Tikagrelor og prasugrel gir begge større blødningsrisiko enn klopidogrel og er kontraindiserte hos pasienter som tidligere har hatt intrakraniell blødning. Prasugrel er også kontraindisert hos pasienter med historikk på TIA, og bør brukes med forsiktighet hos pasienter ≥ 75 år eller som veier < 60 kg (5, 7, 9).

Valg av fremgangsmåte
Det bør i hvert enkelt tilfelle gjøres en individuell vurdering av hva som er mest hensiktsmessig fremgangsmåte, og det er tilrådelig med samarbeid med kardiolog og allergolog (2). Faktorer som bør tas hensyn til er indikasjon for bruk av platehemmeren, risiko ved opphold i behandlingen, eventuelle kontraindikasjoner for de ulike platehemmerne og om pasienten tolererer glukokortikoid. Ved mer alvorlige reaksjoner bør allergolog alltid konfereres, og re-eksponering er i utgangpunktet ikke anbefalt (2, 5). For mer informasjon henviser vi til referanse 2 og 5 (sistnevnte gir forslag til en behandlingsalgoritme), samt en artikkel om klopidogrel-hypersensitivitet i UpToDate (4).

KONKLUSJON
Det foreligger flere mulige alternativer for videre antitrombotisk behandling hos pasienter som utvikler hypersensitivitet ved bruk av klopidogrel. Ved milde til moderate kutane reaksjoner hvor det er viktig å kontinuere behandlingen kan man vurdere midlertidig tillegg av orale glukokortikoider og antihistaminer. For pasienter som ikke tåler glukokortikoider kan desensitivisering vurderes. Bytte til annen ADP-reseptorhemmer er også et alternativ, med potensielt minst risiko for kryssreaksjon med tikagrelor. Ved alvorlige reaksjoner bør allergolog alltid konfereres.