Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Øst
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2006; spm.nr. 1442, RELIS Øst

Dato for henvendelse: 28.04.2006

  • RELIS Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Øker metformin fruktbarheten hos kvinner med PCOS?

Dato for henvendelse: 28.04.2006

RELIS database 2006; spm.nr. 1442, RELIS Øst

SPØRSMÅL: Kvinne med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) har problemer med å bli gravid. Hun har lest på en webside at metformin skal hjelpe. Lege spør om det finnes noen dokumentasjon for at metformin øker fruktbarheten.

SVAR: Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er den vanligste endokrineforstyrrelse hos kvinner. Mer enn 5% av alle kvinner i fertil alder har syndromet. Etilogien er ikke klarlagt, men kvinner med lidelsen utgjør en heterogen gruppe, både klinisk og biokjemisk (1).

Diagnostiske kriterier for diagnosen PCOS er (minst to av de tre kriteriene må være oppfylte):
1. Oligo- eller anovulasjon
2. Kliniske og/eller biokjemiske tegn på hyperandrogenisme
3. Polycystiske ovarier (mins ett ovarium skal ha polycystisk morfologi)

Et av hovedtrekkene ved PCOS er insulinresistens som fører til kompensatorisk hyperinsulinisme. Hyperinsulinisme vil kunne gi økt androgen produksjon fra ovariene som fører til anovulasjon, amenore og infertilitet (2). Ufrivillig barnløshet er vanlig hos disse kvinnene (1).

Konklusjonene fra en meta-analyse (Cochrane review) som inkluderte 15 studier hvorav det i 13 av dem med 543 pasienter ble benyttet metformin, er at metformin er effektiv i behandling av anovulasjon hos kvinner med PCOS (2). Meta-analysen viste at metformin sammenliknet med placebo hadde en OR på 3,88 (CI 2,25-6,69) når det gjaldt å oppnå ovulasjon. For metformin og klomifen sammenliknet med klomifen alene var OR 4,41 (CI 2,37-8,22). Ovulasjonsraten var høyere når metformin ble kombinert med klomifen (76% versus 46% med metformin alene) (2). Det ble presisert at det trengs mer forskning for å kunne vurdere sikkerhet ved langtidsbruk.

I en nylig publisert artikkel kritiserer Johnson tidligere studier som bl.a. nevnte meta-analyse bygger på. Han hevder at surrogatendepunkter som ovulasjon eller graviditet ikke er gode nok, men at levende fødte, friske barn er det eneste klinisk meningsfulle primære endepunkt (3). Årsaken til dette er at anovulasjon ikke nødvendigvis er det eneste problemet hos kvinner med PCOS for å oppnå en vellykket graviditet.

Ved oppnådd graviditet har kvinner med syndromet økt risiko for spontanabort. Frekvens av spontanabort er over dobbelt så høy som hos gjennomsnittet av gravide kvinner i samme aldersgruppe. Årsaken til den høye frekvensen av spontanaborter er ukjent, men hypoteser relatert til ugunstige forhold som høyt LH-nivå, utilstrekkelig progesteronkonsentrasjon, dårlig oocyttkvalitet og ikke-optimalt endometrium har vært presentert. Minst halvparten (20-50%) av kvinnene med lidelsen er overvektige, noe som også øker risikoen for spontanabort (1,2). Det er foreslått at kvinner som har blitt gravide etter bruk av metformin også burde bruke dette i første trimester, fordi det kan redusere insidensen av spontanabort assosiert med PCOS. Dette forslaget kom etter en pilotstudie der man så to spontanaborter blant 19 behandlede kvinner, sammenliknet med 16 spontanaborter blant 22 kvinner med PCOS som ikke ble behandlet med metformin. Ingen medfødte defekter ble observert hos de 11 barna som var født da rapporten ble publisert (4).

For overvektige kvinner med PCOS vil en vektreduksjon være av største betydning. Vektreduksjon vil kunne korrigere for hormonell og metabolsk ubalanse og fremme spontane ovulasjoner (1). Foreløpige resultater fra en multisenter, dobbel-blindet, parallell, randomisert studie viser at graviditetsraten er høyere i PCOS-gruppen med lavest BMI (53.7%, BMI < 32 kg/m2) enn i den med høyere BMI (16,7%, BMI > 32 kg/m2) (3).

Noen få studier og kasuistikker har rapportert om dårligere absorpsjon av vitamin B12 hos pasienter som bruker metformin (5, 6). Da folsyre er viktig i forbindelse med graviditet for å hindre medfødte misdannelser (spesielt nevralrørsdefekter) (7), kan det være nødvendig med ekstra folsyretilskudd til kvinner som behandles med metformin i første trimester.

Når det gjelder bruk av metformin under graviditet og amming er det til nå ikke gjennomført relevante epidemiologiske studier. Studier på dyr har ikke vist skadelige effekter på mhp. graviditet, embryo- eller fosterutvikling, fødselen eller postnatal utvikling (8). Det har ikke blitt rapportert om fetale eller neonatale bivirkninger assosiert med metforminbruk hos kvinner med PCOS (9).

Konklusjon
Det er dokumentert at metformin øker fruktbarheten (ovulasjon) hos kvinner med PCOS. For overvektige kvinner vil en vektreduksjon være av stor betydning. Dersom den gravide behandles med metformin i første trimester, kan det være nødvendig med økt folsyretilskudd. Vi har ikke funnet rapporter på fosterskader som følge av metforminbruk tidlig i svangerskapet, men kan ikke utelukke at slike effekter kan forekomme. Vi må understreke at metformin ikke er godkjent på indikasjon PCOS i Norge.

Referanser
  1. 1. Ekerhovd E. Polycystisk ovariesyndrom. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125(17): 2351-4.
  2. 2. Lord JM et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrom. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003053. DOI: 10.1002/14651858.CD003053
  3. 3. Johnson NP. No more surrogate end-points in randomised trails: The PCOSMIC trail protocol for women with polycystic ovary syndrome using metformin for intertility with clomiphene. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2006; 46: 141-5.
  4. 4. Klasco RK (Ed): Metformin. REPROTOX® Database (electronic version). Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (2. mai 2006).
  5. 5. Buvat DR. Use of metformin is a cause of vitamin B12 deficiency. Am Fam Phys 2004;69(2) (Letters to editor).
  6. 6. Bauman WA et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000; 23(9): 1227-31.
  7. 7. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004; 826.
  8. 8. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2005; 7th ed.: 1017-20.
  9. 9. Thatcher SS, Jackson E. Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin. Fertil Steril 2006; 85(4): 1002-9.