Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Øst
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2008; spm.nr. 2693, RELIS Øst

Dato for henvendelse: 30.01.2008

  • RELIS Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Trehalose til behandling av Huntingtons sykdom

Dato for henvendelse: 30.01.2008

RELIS database 2008; spm.nr. 2693, RELIS Øst

SPØRSMÅL: Lege har en pasient med ganske avansert Huntingtons chorea. I fjor kunne hun ikke gå, kunne såvidt sitte, og var blankpolert i bakhodet fordi hun lå urolig i senga. Det var lite å hjelpe henne med utover Haldol. Legen lette på nettet og fant sukkeret trehalose, et naturlig disakkarid som noen mente hadde effekt på Huntingtons chorea. Pasienten ville prøve. Fikk en prøvepakning fra Huntingtonforbundet og startet med fire spiseskjeer om dagen. Pasienten sa spontant at det hjalp, og opplevet at hun ble roligere. Da kjøpte hun en 20 kg sekk og trappet ned Haldol. Etter ett år hadde hun fått håret tilbake, var oppe og gikk i prekestol, leste avisen og strikket. Ble dårligere etter seponering pga. leveringsvansker. Spør om andre har erfaring med trehalose til choreapasienter.

SVAR: Trehalose er et ikke-reduserende disakkarid som finnes i mange organismer, inkl. bakterier, gjær, sopp, insekter, invertebrater og planter (1). Trehalose beskytter cellenes integritet mot stress som kulde, varme, uttørring, dehydrering og oksidasjon ved å forebygge proteinnedbrytning. Trehalose var inntil nylig vanskelig å fremstille, men et japansk firma har nå funnet en rimelig måte å ekstrahere det på fra stivelse (2). Enzymet trehalase (en glukosidhydrolase) er tilstede, men i begrenset mengde, hos de fleste av oss. Dette enzymet splitter trehalose i to glukosemolekyler som så kan absorberes fra fordøyelsessystemet.

Huntingtons sykdom (HD) er en autosomal dominant, progressiv nevrodegenerativ sykdom karakterisert ved ukontrollerte bevegelser, personlighetsforandringer og demens (3). Mutasjonen som gir HD er en utvidelse av CAG-repetisjoner i det første exonet av genet som koder for huntingtin, et protein som er essensielt for utvikling av embryo, nevrogenese og intracellulær trafikk. Det er en positiv korrelasjon mellom repetisjonslengde og alvorlighetsgrad av symptomene, men en invers korrelasjon mellom repetisjonslengde og alder ved symptomdebut. Et av de patologiske kjennetegnene på polyglutaminsykdommer er dannelse av intranukleære inklusjoner av proteiner med polyglutamin i hjernen. Selv om et kausalt forhold mellom polyglutaminaggregasjon og cellulær toksisitet er gjenstand for debatt, kan hemming av denne aggregasjonen være et behandlingsalternativ for pasienter med slik sykdom.

Trehalose hemmer in vitro at insulin danner amyloid og forebygger dannelse av beta-amyloid assosiert med Alzheimers sykdom (1). Nylig er det dessuten vist at trehalose hemmer polyglutamin-mediert proteinaggregasjon in vitro, reduserer antallet mutante huntingtin-aggregater og toksisitet i cellemodeller og lindrer polyglutamin-indusert patologi i en transgen musemodell for HD, se nedenfor. Sarkar og medarbeidere har nylig funnet at trehalose in vitro induserer autofagi. Dette gir stoffet potensiale for å kunne øke utskillelsen av sykdomsrelaterte intracystoliske proteiner som har tendens til å aggregere, og derved også kunne gi beskyttelse mot visse proapoptotiske insulter.

Dyrestudier
Gjennom bruk av en ny forskningsmodell har Tanaka og medarbeidere vist at disakkarider in vitro har potensiale for å hemme aggregasjon av disse proteinene med polyglutamin og øke overlevelsen i en cellulær modell for HD (3). I en transgen musemodell for HD (R6/2) har trehalose vært det mest effektive disakkaridet og har redusert antall polyglutaminaggregater i hjerne og lever, har bedret motorisk dysfunksjon og har gitt økt livslengde. In vitro-forsøk antyder at disse positive effektene av trehalose skyldes evnen til å binde og stabilisere proteiner med polyglutamin. Lav toksisitet, høy løselighet samt at det kan gis oralt gjør det lovende som behandlingsalternativ både ved HD og andre sykdommer.

Humanstudier
Vi har ikke funnet at trehalose er prøvd ut i klinisk kontrollerte studier på mennesker. Behandlingen er derfor så langt eksperimentell. Det er spesielt ekteparet Goodman, med god støtte fra HDDW (en forening av Huntington-familer), som er engasjert i å teste forskjellige substansers effekt (4). Til deres kreditt understreker de begrensningene som ligger i en observasjonsstudie som denne. Etter 3 års observasjon av HD-pasienter som har fått trehalose i tillegg til kreatin, Q10, Omega-3 og blåbærekstrakt, har de lagt resultatet ut på hjemmesiden (5). Av disse er kreatin, ubikinon (Q10) og antioksidanter (f.eks. blåbær) nevnt som stoffer som i dyremodeller har vist effekt på visse symptomer, og som dermed kan ha terapeutisk potensiale med tanke på bedring av mitokondriell dysfunksjon (3). Generelt er erfaringen at best effekt oppnås i tidligere stadier av sykdommen. Dette nevner også Tanaka og medarbeidere som en observasjon fra dyrestudier (3). Fordi pasientene har brukt flere kosttilskudd samtidig, kan det ikke sies noe om effekt av trehalose alene eller om det er trehalose som står for den effekten som er sett. Sarkar nevner at deres in vitro-data antyder at en kombinasjon av trehalose og rapamycin kan være mer effektiv enn ett stoff alene (1).

Sikkerhet
Goodman fant ingen signifikante bivirkninger i sin observasjonsstudie (5). Tanaka nevner mulig effekt på blodsukker siden dette er et disakkarid, men dette ble sett hos fastende mus (3). Sarkar mener effekt på mitokondrienes turnover er en mulig teoretisk risiko (1). Stor reduksjon i mitokondriemengden kan være assosiert med skadelig effekt pga. en reduksjon i oksidativ fosforylering. Slik effekt er imidlertid ikke sett etter langtidsbruk av rapamycin som også svekker mutant huntigtin-toksisitet.

Årsak til at trehalose ikke blir prøvd ut i randomiserte kliniske studier er antagelig liten kommersiell interesse fordi det er få pasienter (4).

Konklusjon
Trehalose er et disakkarid som in vitro og i en musemodell har vist effekt på Huntingtons sykdom, spesielt i tidlige stadier. En åpen observasjonsstudie på pasienter som har fått trehalose i tillegg til kreatin, ubikinon, omega-3 og blåbærekstrakt viste også effekt, spesielt i tidlige stadier av sykdommen. Trehalose er ikke utprøvd i kontrollerte kliniske studier på mennesker, sannsynligvis fordi det er liten kommersiell interesse. Bivirkningspotensialet antas lavt.

Referanser
  1. 1. Sarkar S, Davies JE et al. Trehalose, a novel mTOR-independent autophagy enhancer, accelerates the clearance of mutant huntingtin and alfa-synuclein. J Biol Chemistry 2007; 282(8): 5641-52.
  2. 2. Trehalose. Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Trehalose (28.01.2008)
  3. 3. Tanaka M, Machida Y, Nukina N. A novel therapeutic strategy for polyglutamine diseases by stabilizing aggregation-prone proteins with small molecules. J Mol Med 2005; 83: 343-52.
  4. 4. Couzin J. Unorthodox clinical trials meld science and care. Science 2004; 304: 816-7.
  5. 5. HDDW trials: results and observations at year 3. www.hddrugswork.org (29.02.2008)