Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Øst
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2008; spm.nr. 3093, RELIS Øst

Dato for henvendelse: 25.09.2008

  • RELIS Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Doksapram til spontanpustende nyfødte og premature med respirasjonssvikt

Dato for henvendelse: 25.09.2008

RELIS database 2008; spm.nr. 3093, RELIS Øst

SPØRSMÅL: Pediater spør om vi har dokumentasjon vedr. indikasjonsstilling, doser, bivirkninger etc. på doksapram (Dopram®) hos spontanpustende nyfødte og premature med respirasjonssvikt (lungehypoplasi og stive lunger).

SVAR: Søk etter studier har avslørt at de fleste gjelder behandling av apne hos nyfødte (1), og det er også denne indikasjonen som er nevnt i legemiddelhåndbøker (2,3). Andre studier omfatter først og fremst bruk for å stimulere respirasjonen etter avvenning fra respirator (4). Yaffe og Aranda nevner også sentral søvnhypoventilering og obstruktiv apne (5) og det er det nærmeste vi har kommet aktuelle problemstilling. I kunnskapsoppsummeringer der doksapram er sammenlignet med metylxantin (teofyllin, koffein) for apne er konklusjonen at effekten er sammenlignbar, dog med det forbehold at studiene er for små til å kunne ekskludere en viktig forskjell i effekt eller forskjeller i bivirkningsprofil (6). Fordi metylxantiner har vært mer i bruk, og effekt og sikkerhet dermed er bedre kjent er doksapram bare brukt i tilfeller hvor man ikke kommer til målet med metylxantin (5,7). Yaffe og Aranda konkluderer derfor med at metylxantin bør være førstevalg, men at doksapram er aktuelt å forsøke før man går over på mer drastiske tiltak som endotrakeal intubering og mekanisk ventilering.

Doksapram har et smalt terapeutisk vindu (3,5,7). Sikkerheten hos barn under 12 år er ikke etablert. Tidligere var konserveringsmidlet benzylalkohol en bekymring, men den formuleringen som har markedsføringstillatelse i Norge (Dopram®) er nå ikke konservert. Enkelte av sikkerhetsproblemene som f.eks. nevrologisk skade kan ha vært forårsaket av benzylalkohol.

Doksapram gitt i.v. har raskt innsettende virkning av kort varighet. Etter en injeksjon stimuleres respirasjonen vanligvis innen 20-40 sek, er maksimal etter 1-2 min og varer ca. 5-12 min. Det metaboliseres raskt til den aktive metabolitten ketodoksapram. Eliminasjonshalveringstid hos premature har vært 6.6-9.9 timer. Terapeutisk plasmanivå er ikke fastlagt, men i en studie så man at hos de barna som hadde effekt, var serumkonsentrasjonen 2.9 mikrog/ml, en annen studie foreslo minst 2 mikrog/ml. Bivirkninger blir hyppigere ved plasmakonsentrasjon over 5 mikrog/mll.

Doksapram metaboliseres til minst tre metabolitter hvorav den ene (ketodoksapram) skal ha sterkere respirasjonsstimulerende egenskaper med færre bivirkninger (vist i lam) (5). Farmakokinetiske data indikerer langsommere eliminasjon hos nyfødte enn voksne. Doksapram synes å undergå 1. ordens kinetikk hos nyfødte, med betydelig interpasientvariasjon.

Virkemekanismen er ikke sikkert fastlagt (5,7). Data tyder på at perifere kjemoreseptorer spiller en signifikant rolle, spesielt i lavere doser (< 0.5 mg/kg) mens en stimulering av sentrale respirasjonssentre i hjernestammen er vist spesielt i høyere doser. Det er ikke fastslått hvilket område som er mest sensitivt.

Den engelske legemiddelhåndboken for barn omtaler bruk ved neonatal apne (ikke godkjent indikasjon) (2). Der er anbefalt dosering 2.5 mg/kg over 5-10 min, deretter kontinuerlig infusjon med 300 mikrog/kg/time justert etter respons opp til maks 1.5 mg/kg/time. Yaffe og Aranda nevner 2.5-3.0 mg/kg over 15-30 min fulgt av 1 mg/kg/time med tett overvåkning av blodtrykk (5). Vedlikeholdsdosen mener de kan økes med 0.5 mg/kg/time ved behov - til maks 2.5 mg/kg/time. Det er altså litt forskjellige anbefalinger i de to kildene (UK, USA).

Forsiktighetsregler er svekket kardiovaskulær reserve og risiko for QT-forlengelse (2). Doksapram er kontraindisert ved alvorlig hypertensjon, tyreotoksikose, epilepsi og fysisk obstruksjon av respirasjonstraktus. Bivirkninger oppgis å være perineal varmefølelse, svimmelhet, svette, moderat økning i blodtrykk og hjertefrekvens, og hypereksitabilitet. Høye doser kan gi kramper. Gitt oralt kan det gi nedsatt tømmingshastighet. Blodtrykksøkningen øker risikoen for hjerneblødning. Rytmeforstyrrelser skal være mer alvorlige enn hos voksne. Hjertefunksjon må monitoreres.

Referanser
  1. 1. Henderson-Smart DJ, Steer PA. Doxapram treatment for apnea in preterm infants. Cochrane database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art.No.: CD000074. DOI: 10.1002/1465 1858.CD000074.
  2. 2. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children 2008. London: BMJ Publishing Group, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, and RCPCH Publications.
  3. 3. McEvoy GK, editor. The AHFS Drug Information 2008. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2008. Electronic version, (26.09.2008).
  4. 4. Henderson-Smart DJ, Davis PG. Prophylactic doxapram for the prevention of morbidity and mortality in preterm infants undergoing endotracheal extubation. Cochrane database of Systematic Reviews 2000, Issue 3. Art.No.: CD001966. DOI: 10.1002/1465 1858.CD001966.
  5. 5. Yaffe SJ, Aranda JV. Neonatal and Pediatric Pharmacology 2005 3rd ed.: 222.
  6. 6. Henderson-Smart DJ, Steer P. Doxapram versus methylxanthine for apnea in preterm infants. Cochrane database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art.No.: CD000075. DOI: 10.1002/1465 1858.CD000075.
  7. 7. Yost CS. A new look at the respiratory stimulant doxapram. CNS Drug Rev 2006; 12(3-4): 236-49.