Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Øst
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2008; spm.nr. 3243, RELIS Øst

Dato for henvendelse: 08.12.2008

  • RELIS Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Trimipramin (Surmontil®) og årsak til behov for høy dose

Dato for henvendelse: 08.12.2008

RELIS database 2008; spm.nr. 3243, RELIS Øst

SPØRSMÅL: Kvinne 60 år med angst og depresjon. Tåler ikke nyere antidepressiva, og lege har forsøkt Surmontil® (trimipramin) 150 mg daglig. God effekt av det og har selv økt til 250 mg daglig, noe hun fungerer godt på. Lege spør om det er noen risiko forbundet med så høy dose. Kvinnen er ikke suicidal og har ingen underliggende risiko som f.eks. kardiovaskulær sykdom. Bruker ingen andre serotonerge legemidler.

SVAR: Det er sparsomt med data på forholdet mellom konsentrasjon og respons for trimipramin (1). Detaljer om metabolismen er heller ikke beskrevet i godkjent preparatomtale, antagelig fordi dette er et gammelt preparat der ny viten er kommet til, men som ikke har medført endringer (nylig oppdatert) (2).

Trimipramin, i likhet med mange antidepressiva, metaboliseres over CYP2D6, og det er vist at etter én dose med 75 mg trimipramin er det mer enn syv gangers forskjell i areal under kurven (AUC) mellom bærere av ingen versus to alleler av CYP2D6 (1). For mer om CYP-systemet, se referanse 3 (3).

Trimipramin har fire hovedmetabolitter (1). Desmetyltrimipramin er den viktigste demetylerte metabolitten og har en farmakologisk effekt som ligner demetylerte metabolitter av andre antidepressiva. Demetyleringen synes i hovedsak å katalyseres av CYP2C19 og CYP2D6. CYP2D6 er vist også å katalysere hydrolyse av trimipramin.

Kirchheiner og medarbeidere har studert kinetikken for trimipramin og desmetyltrimipramin hos hhv. langsomme, raske og ultraraske omsettere av CYP2D6-substrater (1). De fant at desmetyltrimipramin bare spilte en liten rolle hos raske og ultraraske omsettere over CYP2D6, men steg til klinisk relevante konsentrasjoner hos langsomme omsettere. Etter gjentatte doser har langsomme omsettere høyere urinkonsentrasjoner enn raske og ultraraske omsettere. CYP2D6-polymorfisme medførte altså stor variasjon i kinetikken både for førstepassasjemetabolismen av trimipramin og systemisk utskillelse. Ultraraske omsettere hadde 2.5 ganger så rask utskillelse som langsomme, og det var 6 gangers forskjell i biotilgjengelighet.

Ultraraske omsettere over CYP2D6 risikerer derfor å bli underdosert fordi konsentrasjonen av både trimipramin og desmetyltrimipramin blir lav (1). Ca. 1-3% av befolkningen i Nord-Europa er ultraraske omsettere, i Syd-Europa ca. 10% og i andre etniske populasjoner (f.eks. Etiopia, Somalia) kan det være nærmere 30%. Hos disse kan manglende antidepressiv effekt feildiagnostiseres som refraktær depresjon.

I Kirchheiners studie var det også en trend mot mer sedasjon hos langsomme omsettere enn hos raske og ultraraske (1).

Konklusjon
Vi antar aktuelle pasient er en ultrarask omsetter over CYP2D6 og dermed har behov for høyere dose enn normalt. I motsatt fall ville hun ha merket uttalt sedasjon eller f.eks. munntørrhet på denne dosen. Vi tror derfor ikke det er noen risiko forbundet med det som ansers klinisk riktig dose for denne pasienten. Genstatus kan ev. sjekkes.

Referanser
  1. 1. Kirchheiner J, Sasse J et al. Trimipramine pharmacokinetics after intravenous and oral administration in carriers of CYP2D6 genotypes predicting poor, extensive and ultrahigh activity. Pharmacogenetics 2003; 13: 721-8.
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Surmontil. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30.05.2008).
  3. 3. Spigset O. Cytokrom P-450-systemet. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121(28): 3296-8.