Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Øst
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2009; spm.nr. 3331, RELIS Øst

Dato for henvendelse: 12.02.2009

  • RELIS Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Valg av dopaminagonist ved prolaktinom

Dato for henvendelse: 12.02.2009

RELIS database 2009; spm.nr. 3331, RELIS Øst

SPØRSMÅL: Lege spør om det er nye bivirkninger som gjør at endokrinologer nå har byttet tilbake til Parlodel® (bromokriptin) etter å ha brukt Dostinex® (kabergolin) for prolaktinom.

SVAR: I 2007 gikk Statens legemiddelverk ut med informasjon om at de to dopaminagonistene kabergolin (Dostinex®, Cabaser®) og pergolid (ikke i Norge) er assosiert med hjerteklaffsykdom (1). Denne assosiasjonen er vist i to studier publisert i 2007 på bruk hos pasienter med Parkinsons sykdom. Risikoøkningen for kabergolin var i den ene studien 21 ekstra tilfeller per 10 000 behandlede og ble sett hos pasienter som brukte mer enn 3 mg daglig i mer enn 6 md. I den andre studien var forekomsten av betydelige klaffefeil 28.6% for kabergolin mot 0% hos brukere av andre dopaminagonister og 5.6% i kontrollgruppen.

Legemiddelmyndighetene har derfor kommet til at kabergolin kan gi fibrose på hjerteklaffer, dessuten lungefibrose, perikardfibrose og retroperitoneal fibrose. Kabergolin anbefales derfor ikke brukt til pasienter med Parkinsons sykdom. Dosen som brukes ved prolaktinom er imidlertid så lav (0.25 - 2 mg/uke) at myndighetene mener det neppe er risiko for hjerteklaffsykdom eller annen fibrosedannelse. Kumulativ dose kan ha betydning for utvikling av fibrose, derfor er både høyere dose og lang behandlingstid av betydning (2).

Virkemekanismen antas å være at kabergolin har affinitet til og dermed kan aktivere serotonin-5HT2B-reseptorer på hjerteklaffene (2). Stoffer som er ergotderivater (kabergolin, bromokriptin, kvinagolid) antas i større grad enn andre dopaminagonister (f.eks. pramipeksol, ropinirol) å ha affinitet for denne reseptoren. Aktivering av reseptoren kan føre til mitogenese og proliferasjon av fibroblaster. Bromokriptin (Parlodel®) er også et ergotderivat, men antas å ha lavere affinitet for reseptoren og derfor ikke ha samme potensiale for fibrosedannelse. Det er imidlertid også rapportert slike bivirkninger på bromokriptin (3,4). Hvorfor noen pasienter får denne bivirkningen og andre ikke, er ikke avklart, men det kan skyldes genetisk disposisjon da det er vist polymorfisme i reseptoren (5).

Av dopaminagonistene regnes kabergolin som førstevalg ved prolaktinom fordi det tolereres godt og kan gis ukentlig (2,5). Bromokriptin må gis flere ganger daglig og anses mindre effektivt. Kvinagolid doseres en gang daglig og har, iflg. Sherlock, en effektivitet som ligger mellom kabergolin og bromokriptin.

Seks tverrsnittstudier har sett på hjerteklaffdysfunksjon hos 413 pasienter behandlet med kabergolin for hyperprolaktinemi; fem av disse har ikke vist noen signifikant valvulopati (2). Etter denne oppsummeringen har Herring og medarbeidere prospektivt gjort transtoraks ekkokardiografi (TTE) på 50 pasienter som ble behandlet med kabergolin for prolaktinom, og på 50 kontroller (6). De fant ingen fortykkelse på klaffer eller klinisk signifikant klaffeinsuffisiens. Mild klaffeinsuffisiens fant de hos 8/50 med prolaktinom og hos 13/50 kontroller. Iflg. Scherlock er mild trikuspidalinsuffisiens vanlig og finnes hos opptil 40% i en normalbefolkning (2). Andersohn og Garbe har gått gjennom innrapporterte tilfeller av fibrose i hjerte, lunger og retroperitonealrommet til det amerikanske bivirkningsovervåkningssystemet, AERS, og kalkulert justerte 'reporting odds ratios' (RORs) (7). De fant at fibrose ikke nødvendigvis var begrenset til hjerteklaffene. Alle dopaminagonister av ergottype, altså også bromokriptin, var assosiert med doseavhengige fibrotiske bivirkninger, men ingen nonergotderivater. Denne metodologien (disproporsjonalitetsanalyse) har sine begrensninger og er også avhengig av at en observert bivirkning er rapportert inn, men synes i dette tilfellet å bekrefte tidligere observasjoner i nevnte tverrsnittsstudier (2,6).

Myndighetene anbefaler at pasienter på langtidsbehandling undersøkes jevnlig for mulige manifestasjoner på progressiv fibrose (8). Det skilles ikke på indikasjon, men de har jo i utgangspunktet ment at dosene brukt ved prolaktinom er for lave til å utgjøre noen risiko av betydning.

Dersom man velger å skifte fra kabergolin til bromokriptin pga. risiko for fibrotiske tilstander, er det viktig å være klar over at bromokriptin brukt for laktasjonshemming, i tillegg til fibrose, i sjeldne tilfeller har vært assosiert med hypertensjon, myokardinfarkt, hjerneslag, kramper og psykiske forstyrrelser (9,10).

Konklusjon
Det er kommet ny sikkerhetsinformasjon for kabergolin, basert på bruk hos pasienter med Parkinsons sykdom, som tilsier at kabergolin ikke bør brukes hos disse da langtidsbruk i store doser hos noen kan gi fibrosedannelse på bl.a. hjerteklaffer. Dosen brukt ved prolaktinom er så lav at risikoøkningen ikke anses relevant for behandling av dette. Dessuten er også alternativet, bromokriptin, assosiert med fibrosedannelse. Vi er ikke kjent med annen sikkerhetsrisiko som tilsier at kabergolin bør erstattes av bromokriptin ved prolaktinom. Kabergolin regnes som et bedre valg enn bromokriptin både når det gjelder effekt, sikkerhet og compliance.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Kabergolin kan gi hjerteklaffsykdom. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____59064.aspx?filterBy=CopyToMedecs. (Sist gjennomgått: 20.10.2007).
  2. 2. Sherlock M, Toogood AA, Steeds R. Dopamine agonist therapy for hyperprolactinaemia and cardiac valve dysfunction: a lot done but much more to do. Heart 2009 Feb 6 [Epub ahead of print].
  3. 3. Tan LC, Ng KK, Au WL et al. Bromocriptine use and the risk of valvular heart disease. Mov Disord 2008 Nov 6 [Epub ahead of print].
  4. 4. Serratrice J, Disdier P, Habib G et al. Fibrotic valvular heart disease subsequent to bromocriptine treatment. Cardiol Rev 2002; 10(6): 334-6.
  5. 5. Kars M, Pereira AM, Bax JJ et al. Cabergoline and cardiac valve disease in prolactinoma patients: additional studies during long-term treatment are required. Eur J Endocrinol 2008; 159(4): 363-7.
  6. 6. Herring N, Szmigielski C, Becher H et al. Valvular heart disease and the use of cabergoline for the treatment of prolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70(1): 104-8.
  7. 7. Andersohn F, Garbe E. Cardiac and noncardiac fibrotic reactions caused by ergot- and nonergot-derived dopamine agonists. Mov Disord 2008; 24(1): 129-33.
  8. 8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Dostinex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30.01.2009).
  9. 9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Parlodel. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22.04.2008).
  10. 10. RELIS database 2002; spm.nr. 148, RELIS Øst. (www.relis.no)