Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Øst
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2003; spm.nr. 441, RELIS Øst

Dato for henvendelse: 19.09.2003

  • RELIS Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Antistoffer til tumornekrosefaktor-alfa og interleukin-1 og reproduksjonsevne hos menn

Dato for henvendelse: 19.09.2003

RELIS database 2003; spm.nr. 441, RELIS Øst

SPØRSMÅL: I forbindelse med utarbeidelse av informasjonsmateriell ønsker revmatologisk avdeling opplysninger om hvorvidt biologiske legemidler som f.eks. antistoffer til TNF-alfa og interleukin-1 kan påvirke sædkvalitet og -mengde hos menn.

SVAR: Biologiske legemidler som antistoffer til tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa) og interleukin-1 (IL-1) er i økende grad benyttet som sykdomsmodifiserende legemidler (DMARD) hos pasienter med revmatisk sykdom. Fremdeles kan man si at det for de fleste er begrenset klinisk erfaring over tid. Opplysninger om disse antistoffenes påvirkning av sædkvalitet og mengde er til dels mangelfull og sparsom i tilgjengelig litteratur og databaser.

Infliximab (Remicade®)
Infliximab er et monoklonalt antistoff som binder seg til løselige og transmembrane former av TNF-alfa og hemmer den funksjonelle aktiviteten til dette cytokinet (1). Toksisitetsstudier er vanskelige å utføre fordi infliximab ikke binder seg til TNF-alfa i andre arter enn sjimpanser og mennesker. Studier er gjort i rotter, men disse anses ikke relevante for vurdering av sikkerhet hos mennesker. Reproduksjonsstudier er derfor ikke utført, men det er gjort musestudier ved bruk av analoge antistoffer som selektivt hemmer den funksjonelle aktiviteten av muse-TNF-alfa i et forsøk på å etterligne forholdene hos mennesker. Disse har ikke vist nedsatt reproduksjonsevne, embryotoksisitet eller teratogenisitet. I en 6 måneders kronisk toksisitetsstudie på fertilitet og generell reproduksjonsevne så man en reduksjon i antall drektige mus etter bruk av analoge antistoffer, men det er ikke kjent om dette skyldtes effekter på hannene og/eller hunnene da begge kjønn ble behandlet.

Etanercept (Enbrel®)
Etanercept er et humant TNF-reseptor fusjonsprotein som kompetitivt hemmer TNF-alfa sin binding til TNF-reseptorer på celleoverflaten og på den måten bidrar til å gjøre TNF-alfa biologisk inaktivt (2). Det er ikke utført karsinogenisitetsstudier eller vurderinger av fertilitet og postnatal toksisitet hos gnagere da disse utvikler nøytraliserende antistoffer. Resultater fra studier med gjentatte doser i aper viste ingen effekter på reproduksjonsorganer eller organer indirekte involvert i reproduksjon.

Anakinra (Kineret®)
Anakinra er en rekombinant ikke glykolisert form av human interleukin-1 reseptorantagonist (3). Det er utført reproduksjonsstudier på rotte og kanin der dosene av anakinra har vært opptil 100 ganger dosen som brukes hos mennesker. Disse studiene har ikke gitt noen holdepunkter eller bevis for at bruk av anakinra påvirker fertiliteten eller reproduksjonsevnen hos disse dyrerasene. IL-1ra er naturlig tilstede i store mengder i fostervann og det tas til inntekt for at behandling med anakinra ikke medfører noen risiko for reproduksjonstoksikologiske skader eller for nedsatt reproduksjonsevne.

Adalimumab (Humira®)
Adalimumab er et rekombinant humant monoklonalt antistoff spesifikt for humane TNF-alfa reseptorer (4). Det er ikke utført langtidsstudier som har undersøkt fertilitet og reproduksjonsevne hos dyr, og det finnes derfor ingen tilgjengelig informasjon om legemiddelets effekter på dette. Sannsynligvis gjør samme forhold seg gjeldende her som for infliximab og etanercept, dvs. at man mangler relevant dyremodell.

Cytokiners effekter på sæd
Fordi informasjon i litteraturen spesifikt om effekten av antistoffene til cytokinene TNF-alfa og IL-1 på mannlig spermier ikke er tilgjengelig (primo oktober 2003), har vi konsentrert litteratursøkingen omkring disse cytokinenes direkte effekter på sæd.

Humane spermier inneholder et vidt spekter av cytokiner, herunder TNF-alfa og IL-1 (5,6). Effektene disse cytokinene har på sædkvaliteten er et emne som debatteres. Rapportene er noe motstridende. Flere studier har ikke kunnet vise noen effekt av TNF-alfa på spermiemotiliteten (7,8), mens andre har vist at det er en delvis ugunstig effekt (9,10). De eksperimentelle forholdene i forsøkene er et gjennomgående diskusjonstema.

I rotteforsøk der man så på effekten av TNF-alfa på apoptose av spermier og tubulus i testiklene så man ingen signifikant forskjell i andelen rotter påvirket enten de var behandlet med TNF-alfa alene, TNF-alfa antistoff, disse i kombinasjon eller de kun fikk injisert saltvann (11).

Sammenligning av cytokininnhold i spermier hos fertile og infertile har vært undersøkt av flere, men det er ikke funnet signifikante forskjeller i TNF-alfa eller IL (1 og 6)-nivåer hos disse gruppene (10,12). Det er derimot funnet økte cytokinnivåer i sædplasma ved infeksjoner i urogenitaltraktus, slik at man tror at TNF-alfa og IL-1 og andre cytokiner kan være medvirkende faktorer i redusert fertilitet hos menn (12).

Konklusjon
Kunnskapen om effekter på reproduksjonsevne for biologiske legemidler som antistoffer til TNF-alfa- og IL-1 begrenses av mangel på relevante dyremodeller, og av at legemidlene er relativt nye slik at klinisk erfaring også er mangelfull. Det kan derfor ikke slås fast med sikkerhet om de vil kunne påvirke sædkvalitet og -mengde og føre til reproduksjonsskader. Foreløpig er det imidlertid ikke noe som tyder på det. I den grad man kan si at disse cytokinene er vist å kunne påvirke sædens egenskaper, burde antistoffer til TNF-alfa og IL-kunne gi en positiv effekt, men dette er foreløpig ikke dokumentert.

Referanser
  1. 1. EMEA. Remicade (SPC) http://www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/Remicade/Remicade.htm. (08.10.03)
  2. 2. EMEA. Enbrel (SPC). http://www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/Enbrel/Enbrel.htm (08.10.03)
  3. 3. EMEA. Kineret (SPC) http://www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/kineret/kineret.htm (08.10.03)
  4. 4. Physicians' Desk Reference®. Humira MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 118 expires 12/2003.
  5. 5. Frugieri MB et al. Number, distribution pattern, and identification of macrophages in the testes of infertile men. Fertil Steril 2002; 78: 298-306
  6. 6. Gruschwitz MS et al. Cytokine levels in the seminal plasma of infertile males. J Androl 1996; 17: 158-163
  7. 7. Haney AF et al. The lack of effect of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1-alpha, and interferon-gamma on human sperm motility in vitro. J Androl 1992; 13: 249-253
  8. 8. Wincek TJ et al. Absence of a direct effect of recombinant tumor necrosis factor-alpha on human sperm function and murine preimplantation development. Fertil Steril 1991; 56: 332-339
  9. 9. Estrada LS et al. Effect of tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and interferon-gamma (IFN-gamma) on human sperm motility, viability and motion parameters. Int J Androl 1997; 20: 237-242
  10. 10. Kocak I et al. Relationship between seminal plasma interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha levels with semen parameters in fertile and infertile men. Urol Res 2002; 30: 263-267
  11. 11. Yazawa H et al. Acute effects of tumor necrosis factor-a on testicular germ cell apoptosis and vascular neutrophil adhesion in rats. Arch Androl 2000; 44: 167-172
  12. 12. Papadimas J et al. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha in normal/infertile men. Arch Androl 2002; 48: 107-113