Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 1999; spm.nr. 1233, RELIS Sør

Dato for henvendelse: 06.05.1999

  • RELIS Sør

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Bivirkninger av propylenglykol på huden.

Dato for henvendelse: 06.05.1999

RELIS database 1999; spm.nr. 1233, RELIS Sør

SPØRSMÅL: En pasient har brukt propylenglykol på huden som okklusjonsbehandling 2 ganger i uken i flere år, som del av en behandling mot iktyose. Hun har også brukt en rekke andre legemidler. Pasienten har under siste konsultasjon fortalt legen at hun opplever at behandlingen gir henne plagsomme bivirkninger. Legen har observert progredierende nevrologiske utfall som facialisparese, motoriske utfall på høyre side og vanskeligheter med å finne ord. Han mistenker spesielt propylenglykol og karbamid, og ønsker opplysninger om toksisitet av disse stoffene. Er det sett nevrologiske bivirkninger etter langtidsbruk av store mengder propylenglykol på store hudområder? I hvilken grad er slike bivirkninger reversible? Er det i så fall fare for residiv?

Pasienten har hatt følgende forbruk av hudpreparater og legemidler:
Propylenglykol 60%, årsforbruk ca. 70-80 liter. 1,4 liter pr. uke tilsvarer 0,2 liter daglig (flere år).
Karbamidkrem 20%, årsforbruk 16 kg. Tilsvarer ca. 300g/uke.
Daivonex ® (calcipotriol), årsforbruk 1,2 kg. Tilsvarer ca. 25 g/uke.
Salisylsyrevaselin 5-10%. Mengde ikke angitt.
Neotigason ® (acitretin). 75 mg per os daglig siden 1979.
Paralgin Forte ® (kodein, paracetamol). 6 tabletter daglig.
Stesolid ® (diazepam). 10 mg x 3.
Atarax ® (hydroxizin). Tas ved behov.
Rohypnol ® (flunitrazepam). Tas ved behov.

SVAR: Propylenglykol
Propylenglykol inngår som hjelpestoff i en lang rekke legemidler og kosmetikk. Helserisiko ved eksponering for propylenglykol er derfor vurdert av forskjellige lands myndigheter og fagmiljøer og det foreligger flere rapporter som omhandler dette. Det er imidlertid en betraktelig forskjell i de bruksområdene og mengdene som er vurdert i disse rapportene, og denne pasientens bruk av propylenglykol. Applisering av ren propylenglykol på huden er heller ikke nevnt i de fleste oppslagsverk vi har konsultert.
Det er sett en rekke toksiske reaksjoner etter peroral eller parenteral bruk av propylenglykol eller propylenglykolholdige produkter, de fleste ved relativt høye plasmakonsentrasjoner (1). Det er publisert få rapporter om systemiske bivirkninger etter bruk på huden. Anslagene for systemisk absorpsjon etter hudapplikasjon varierer en god del, fra "ubetydelig" (2) til "betydelig ved applikasjon over store hudoverflater" (3). Hos et barn med brannskader ble det påvist betydelig absorpsjon av propylenglykol gjennom huden, økt serumosmolalitet og kardiorespiratoriske problemer etter bruk av propylenglykolholdig krem over store deler av kroppen (4). Propylenglykol kan gi CNS-depresjon på samme måte som etanol, men i mindre grad.
Propylenglykol metaboliseres av enzymet alkohol dehydrogenase til melkesyre og pyrodruesyre (5) og elimineres vanligvis med 1.ordens kinetikk, dvs. at eliminasjonen er proporsjonal med plasmakonsentrasjonen. Ved høyere konsentrasjoner kan muligens eliminasjonsprosessene bli mettet slik at utskillelsen da skjer ved 0.ordens kinetikk (konstant hastighet, som for etanol) Akseptabelt daglig inntak er av WHO fastsatt til 25 mg/kg (3).
Toksisiteten av propylenglykol ble i 1994 vurdert av en amerikansk ekspertgruppe som gjennomgikk en rekke forskjellige toksisitetsstudier, hovedsakelig dyrestudier. Blant de kliniske data er en vurdering av toksisitet etter dermal applikasjon, hvor en krem med innhold av 60% propylenglykol ble gitt til syv psoriasispasienter i fem dager, i døgndoser på 1,5-6,1 g/kg (6). Denne døgndosen er i samme størrelsesorden som det denne pasienten bruker, men behandlingen pågikk i vesentlig kortere tid. Preparatet ble brukt over hele kroppen, men ble ikke gitt som okklusjonsbehandling på grunn av hudirritasjon hos enkelte pasienter. Blod ble analysert med hensyn på serumlaktat, urea, elektrolytter, glukose og osmolalitet. To av fire gjenværende pasienter i studien hadde noe nedsatt nyrefunksjon. Det ble ikke sett forandringer av osmolalitet eller laktat blant disse pasientene, men hyperosmolalitet er påvist tidligere etter perkutan administrasjon av propylenglykol hos brannskadepasienter. Gruppen konkluderte med at propylenglykol er sikkert ved bruk i kosmetika i konsentrasjoner opp til 50%.

Karbamid (urea)
Vi har ikke funnet spesielle opplysninger om systemiske bivirkninger etter applikasjon på huden. Systemisk bruk kan gi bivirkninger som hodepine, kvalme og oppkast, svimmelhet, forvirring med mer (7).

Daivonex ® (calcipotriol)
Calcipotriol er en vitamin D-analog. Opplysninger om hvor stor del av dosen som absorberes ved applikasjon på hud varierer, fra "lite" (8a) til 5-6% avhengig av om huden er affisert av psoriasis eller er normal (9). Maksimaldose av kremen er 100 g/uke (8a). Lokal bruk kan gi hudirritasjon og dermatitt, og den systemiske absorpsjonen kan forårsake hyperkalsemi (8a,10). Ved økt serum kalsium anbefales i USA seponering av calcipotriol til nivået er normalisert, og dessuten at kremen ikke brukes til pasienter som allerede har hyperkalsemi eller vitamin D-toksisitet (10). Nevrologiske bivirkninger, som facialisparese, mentale forstyrrelser og cerebellar ataxi er sett hos enkelte pasienter etter bruk av perorale D-vitaminpreparater, spesielt i høye doser (11a). Vi har ikke funnet opplysninger om at tilsvarende bivirkninger er sett som følge av systemisk absorpsjon av calcipotriol etter applikasjon på huden.

Neotigason ® (acitretin)
Acitretin er en syntetisk analog til retinolsyre (vitamin A) og en metabolitt av etretinat (11b).
I følge preparatomtalen i Felleskatalogen er vanlig vedlikeholdsdose 25-50 mg. Dosen kan økes til høyst 75 mg daglig. Ved langvarig vedlikeholdsbehandling anbefales det at dosen ikke overskrider 50 mg daglig (8b). Ved inntak av alkohol (etanol) under acitretinbehandling kan det dannes etretinat, som utskilles vesentlig langsommere enn acitretin og som derfor kan akkumuleres i kroppen. Etretinat kan gi samme type bivirkninger som isotretinoin (12,13). Propylenglykol er også en alkohol, men vi har ikke funnet opplysninger om propylenglykol kan påvirke metabolismen av acitretin.
Acitretin kan gi symptomer tilsvarende det som ses ved hypervitaminose A (14). Det er rapportert nevrologiske bivirkninger som tretthet, svimmelhet, parestesi, irritabilitet, hukommelsesforstyrrelser, pseudotumor cerebri, søvnforstyrrelser med mer. Vi har ingen opplysninger om hyppigheten, og for noen av disse bivirkningene er ikke sammenheng med legemiddelbruken fastslått (11b, 14).

Vi har ikke funnet opplysninger om at legemidlene pasienten bruker har bivirkninger som entydig kan forklare pasientens symptomer. For propylenglykol og urea som pasienten bruker i store mengder er det ikke rapportert slike bivirkninger i de kildene vi har tilgang til. På den annen side har vi heller ikke funnet noen kasusrapport eller beskrivelse som omtaler et såpass stort forbruk som det denne pasienten har.

Referanser
  1. 1. Riskline database. Ref. to: Nordic chemicals group, Mortensen B. Health effects of selected chemicals 2. Propylene glycol. Nord 1993; 29: 181-208.
  2. 2. Drugline database (Sverige) 1997; sp.nr. 10631.
  3. 3. Sandnes D, Winsnes R. Propylenglykol i legemidler - en toksikologisk vurdering. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 1993; 2: 4-6.
  4. 4. Fligner CL et al. Hyperosmolality induced by propylene glycol. JAMA 1985; 253 (11): 1606-9.
  5. 5. Klaassen CD, editor. Casarett and Doull's Toxicology 1996; 5th ed.: 758.
  6. 6. Final report on the safety assessment of propylene glycol and polypropylene glycols. J Am Coll Toxicol 1994; 13 (6): 437-91.
  7. 7. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information 1999: 2330-2, 3121.
  8. 8. Felleskatalog 1999: 336-7 (a), 1016-9 (b).
  9. 9. Drugdex, Drug Evaluations. Calcipotriene. Micromedex database 12/98; vol. 100.
  10. 10. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information 1999: 3126-7.
  11. 11. Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 1996; 13th ed.: 1177-81 (a), 382-4 (b).
  12. 12. FASS Läkemedel i Sverige 1999: 891-2.
  13. 13. Parfitt K, editor. Martindale. The complete drug reference 1999; 32nd ed.: 1082.
  14. 14. Physicians' Desk Reference (PDR) (USA) 1999: 40-44.