Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2005; spm.nr. 2513, RELIS Sør

Dato for henvendelse: 03.02.2005

  • RELIS Sør

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Medikamenter ved bipolar lidelse og graviditet

Dato for henvendelse: 03.02.2005

RELIS database 2005; spm.nr. 2513, RELIS Sør

SPØRSMÅL: En kvinne med bipolar lidelse ønsker å bli gravid. Pasienten bruker Aurorix (moklobemid) 300 mg 2 ganger daglig, og Lithionit (litium) 42 mg 2 ganger daglig.
Legen ønsker opplysninger om mulig risiko for fosterskader ved bruk av moklobemid og litium, da kvinnen er behandlingstrengende og neppe kan klare seg uten medikamenter under et svangerskap. Legen ønsker dessuten oppdaterte opplysninger om risiko ved bruk av SSRI til gravide, som alternativ til moklobemid.

I tillegg bruker pasienten Vival (diazepam) 5 mg 2 ganger daglig, samt Paralgin forte (kodein+paracetamol) mot hodepine ved behov. Legen vil anbefale kvinnen andre medikamenter enn disse av hensyn til eventuelt svangerskap.

SVAR: Moklobemid
RELIS har tidligere sett på problemstillingen (1) og konkluderte med at det fantes ikke nok rapporter til å vurdere moklobemids eventuelle teratogene potensiale, og det kan derfor ikke anbefales brukt under graviditet. Et alternativt antidepressivum med bedre dokumentasjon bør fortrinnsvis benyttes om kvinnen ønsker/planlegger å bli gravid, men trolig trenger behandling også under graviditeten.

Det foreligger en publisert kasuistikk (2) hvor en kvinne ble behandlet med 300 mg moklobemid per dag under hele sin første graviditet. Graviditeten og fødselen forløp normalt, og barnets psykomotoriske og somatiske utvikling var normal de første 14 månedene. I det svenske fødselsregisteret (3) fins 28 barn hvis mødre har oppgitt at de brukte moklobemid i tildlig svangerskap. Ett av disse hadde misdannelsesdiagnose (ustabil hofte). Her oppgis det også at opplysningene om bruk av monoaminoksidasehemmere (MAOI) generelt, og moklobemid spesielt, er for sparsomme til at man sikkert kan utelukke teratogene effekter av slik behandling. De hevder også at om eksponering for moklobemid har skjedd tidlig i graviditeten er det ikke indikasjon for provosert abort, og at antidepressiv behandling bør gjøres på lavest effektive dose, spesielt sent i graviditeten.

Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI)
Mest dokumentasjon blant SSRI vedrørende bruk i svangerskapet fins for fluoksetin og citalopram. Per i dag er det ikke holdepunkter for at SSRI'er medfører økt risiko for større strukturelle misdannelser (4). En studie finner dog en økt risiko for multiple mindre misdannelser (5). Et eventuelt skifte fra moklobemid til et SSRI kan skje det påfølgende døgn (6).

Ved behandling med serotonerge legemidler (for eksempel SSRI) i graviditeten har man sett adaptasjonsreaksjoner hos de eksponerte nyfødte som agitasjon, irritabilitet, endret muskeltonus, sugeproblemer og sjeldnere, pustevansker hos 20-30% av barna. Disse symptomene kommer vanligvis i løpet av de første dagene etter fødselen og går over spontant i løpet av 1-6 uker. For trisykliske antidepressiva er det også sett lignende symptomer og kramper hos nyfødte (7).

Litium
Litium passerer blod-placenta barrieren, og bruk av litium i første trimester er forbundet med økt risiko for medfødte kardiovaskulære misdannelser, spesielt Ebsteins anomali (8). Et register bestående av 183 barn eksponert for litium i første trimester, viste at 15 av 20 alvorlige misdannelser var kardiovaskulære (5 hadde Ebsteins anomali) (9). En svakhet er at dette registeret var basert på frivillig rapportering, og det er derfor sannsynlig at risikoen for misdannelser ble overestimert. Nyere data viser at risikoen er økt anslagsvis 10-20 ganger, fra en bakgrunnsrisiko på 1:20 000 til maksimalt 1: 1 000 (10-13).

Som en generell regel bør litiumbehandling avsluttes før planlagt graviditet eller så fort en ikke planlagt graviditet oppdages. Man må imidlertid vurdere hele pasientens situasjon; graden av lidelse og sannsynligheten for tilbakefall ved en eventuell seponering. Ved sterk indikasjon for litiumbehandling, anbefales det å unngå bruk, eller bruke laveste effektive dose, under organogenesen. Dersom fosteret eksponeres for litium i 1. trimester, anbefales ultralyd i uke 16-18 for å utelukke kardiovaskulære misdannelser (10-13). En eventuell reintroduksjon av litium i 2. og 3. trimester antas å ikke være assosiert med økt risiko for misdannelser, men rapporterte effekter som kan opptre i siste trimester er neuromuskulære effekter som nedsatt muskeltonus, dårlig sugeevne, nedsatt griperefleks og respirasjonsproblemer (11-13).
Kvinner som bruker litium under graviditet vil kreve nøye monitorering, da utskillelsen av litium øker gradvis i løpet av svangerskapet, for raskt å reverseres etter fødselen (11-13).

Tilgjengelig data tilsier at kvinner med bipolare lidelser har høy risiko for tilbakefall etter fødsler. I tilfeller der litiumbehandling har vært seponert gjennom graviditeten, kan litium reintroduseres i 3. trimester som profylakse mot post partum tilbakefall. Enkelte anbefaler å måle plasmakonsentrasjon så ofte som tre ganger per uke de første ukene etter fødsel (14).

Beroligende/ søvnmidler
Benzodiazepiner (oksazepam og diazepam):
Fosterskader av de enkelte benzodiazepiner som gruppe ikke er systematisk evaluert i kliniske studier. Prospektive studier som omfatter flere tusen kvinner gir ingen holdepunkter for risikoøkning for leppe- og ganespalte spesielt, eller misdannelser generelt, mens retrospektive studier antyder en beskjeden risikoøkning. Senere kommentarer har dog trukket disse resultatene i tvil på grunn av mulige feilkilder.
Av anxiolytika i ATC-gruppe N05B har diazepam best dokumentasjon, men ettersom oksazepam er en metabolitt av diazepam, ikke selv har aktive metabolitter og en relativt kort halveringstid er dette trolig det beste valget. Oksazepam har heller ikke vist teratogenisitet i dyrestudier. Om behandling anses som nødvendig bør doseringen være laveste effektive dose og av kortest mulig varighet (12,13).

Benzodiazepinlignende midler - Zopiklon
Zopiklon har en farmakologisk profil som ligner benzodiazepinenes, men er strukturelt ulikt disse. Det foreligger lite data på bruk av zopiklon under graviditet. Dyrestudier har ikke vist at preparatet er teratogent (15). En kanadisk gruppe har gjort en prospektiv observasjonsstudie omfattende 40 kvinner som hadde brukt zopiklon under graviditet og sammenlignet disse med en kontrollgruppe (16). De fant ingen økt teratogen risiko hos de kvinnene som hadde brukt zopiklon under svangerskapet. Det kan likevel ikke utelukkes at stoffet har teratogene egenskaper, da denne ene studien kun omfattet 40 kvinner.

De nyere benzodiazepinlignende legemidlene, zopiklon og zolpidem, har vært i klinisk bruk i langt kortere tid enn eldre sovemidler, og av den grunn er kunnskapen om eventuelle teratogene effekter begrenset. Disse anbefales derfor ikke brukt under graviditet.
I det svenske medisinske fødselsregisteret finnes rapport på 399 barn hvis mor skal ha brukt zopiklon tidlig i graviditet. 11 har blitt diagnostisert med misdannelser av forskjellig karakter (17). Källen konkluderer med at eksponering tidlig i graviditet ikke gir grunn for å vurdere svangerskapsavbrudd.

Brukt tett opp mot fødsel finnes risiko for perinatale komplikasjoner hos det nyfødte barnet som blant annet hypotoni, påvirkning av åndedrett og hypotermi.

Sederende antihistaminer (1. generasjons antihistaminer):
Schaefer anbefaler sederende antihistaminer som deksklorfeniramin, alimemazin som førstevalg ved søvnforstyrrelser hos gravide (18). Det foreligger ikke kunnskap som skulle tilsi at 1. generasjons antihistaminer er skadelige for fosteret (18,19a).

Smertestillende
Paracetamol/kodein
Paracetamol er førstehåndsmiddel som smertestillende og febernedsettende under graviditet (20,21). Omfattende klinisk erfaring gir ingen gode holdepunkter for at terapeutisk bruk av paracetamol er forbundet med økt risiko for strukturelle misdannelser (20,21). Bruk av kodein-kombinasjoner eller andre opioider over tid opp til fødsel vil kunne øke risiko for perinatale komplikasjoner hos barnet, som blant annet respirasjons problemer og hypotoni. Misbruk av opioider vil kunne gi abstinens reaksjoner hos nyfødte (19b,22).

Det har i den senere tid fremkommet et økende antall kasusrapporter om reversibel infertilitet hos kvinner etter langtidsbruk med NSAIDs (23-25). Dette antas å skyldes nedsatt dannelse av COX-2-medierte prostaglandiner som er nødvendige for eggløsning og befruktning. Enkelte anbefaler derfor kvinner som ønsker å bli gravide å unngå kronisk bruk av disse medikamentene (23-25). Det eksisterer imidlertid ingen epidemiologiske studier som gjør det mulig å anslå en prevalens for denne effekten.

Da NSAIDs hemmer prostaglandinsyntesen bør man være tilbakeholden med bruk sent i svangerskapet. Alle NSAIDs kan påvirke føtal nyrefunksjon og det er risiko for lukking av ductus arteriosus in utero med pulmonal hypertensjon til følge (23-25). De siste ukene før forventet fødsel kan NSAIDs desssuten hemme rieaktiviteten og øke blødningstendensen. Legemidlene bør derfor seponeres minst 6-8 uker før forventet termin (23-25).

Konklusjon
Generelt gjelder at all legemiddelbehandling til gravide bør skje på streng indikasjon og med laveste effektive dosering og kortest mulig behandlingstid. Medikamentellbehandling bør alltid kombineres med psykososial oppfølging, og være spesielt tett under svangerskapet.
Det finnes fremdeles ikke nok data til å kunne vurdere moklobemids eventuelle teratogene potensiale, og det kan derfor ikke anbefales brukt under graviditet. Eksponering for moklobemid tidlig i graviditet anses ikke som indikasjon for provosert abort. Alternativt kan det vurderes å behandle pasienten med et SSRI (for eksempel fluoksetin eller citalopram) under graviditeten da dokumentasjonen er større for denne typen legemidler. Antidepressiv/antipsykotisk behandling bør gjøres på lavest effektive dose. Pasientens tilstand, ønsker samt effekt/nytte av behandling må tas hensyn til i vurderingen. Litium skal fortrinnsvis ikke brukes av gravide.
Dersom et sovemiddel må benyttes, kan et sederende antihistamin være et førstevalg da mye humandata tilsier at disse ikke er teratogene, alternativt kan et benzodiazepin med kort halveringstid (oxazepam) benyttes. Ved behov for smertelindring under graviditet anvendes fortrinnsvis paracetamol, eventuelt i kombinasjon med kodein.

Referanser
  1. 1. RELIS database 2003; sp.nr. 996, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  2. 2. Rybakowski JK. Moclobemide in pregnancy. Pharmacopsychiatry 2001; 34: 82-3.
  3. 3. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. http://www.janusinfo.org/gravreg (7. desember 2004).
  4. 4. Patkar AA, Bilal L, Masand PS. Pharmacotherapy of depression in pregnancy. Ann Clin Psychiatry 2004 ; 16: 87-100.
  5. 5. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL. Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Engl J Med 1996; 335: 1010-5.
  6. 6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aurorix. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 29. oktober 2004).
  7. 7. Anon. Neonatal complications after intrauterine exposure to SSRI antidepressants. Prescrire Int 2004; 13: 103-4.
  8. 8. Briggs GG et al. Drugs in Pregnancy and Lactation. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk 1994; 6th ed.: Lithium, 800-5.
  9. 9. Weinstein MR, Goldfield M. Cardiovascular malformations with lithium use during pregnancy. Am J Psychiatry 1975; 132: 529-31.
  10. 10. Jacobson SJ et al. Prospective multicentre study of pregnancy outcome after lithium exposure during first trimester. Lancet 1992; 339: 530-3.
  11. 11. Altshuler LL et al. Pharmacologic Management of Psychiatric Illness During Pregnancy: Dilemmas and Guidlines. Am J Psychiatry 1996; 153: 592-606.
  12. 12. Yonkers KA, Wisner KL, Stowe Z, Leibenluft E, Cohen L, Miller L, Manber R, Viguera A, Suppes T, Altshuler L. Management of bipolar disorder during pregnancy and the postpartum period. Am J Psychiatry 2004; 161: 608-20.
  13. 13. Berle JØ, Spigset O. Behandling av svangerskapsrelatert psykisk sykdom Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 2037-40.
  14. 14. Schou M. Treating recurrent affective disorders during and after pregnancy. Drug Saf 1998; 18: 143 - 52.
  15. 15. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zopiklon. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist oppdatert: 17. februar 2000)
  16. 16. Diav-Citrin O, Okotore B, Lucarelli K, Koren G: Zopiclone use during pregnancy. Can Fam Physician 2000; 46: 63-4.
  17. 17. Källen B, Källen K. http://www.janusinfo.org/läkemedel och fosterskador/Zopiklon. (Sist oppdatert 01. september 2003).
  18. 18. Schaefer C, editor. Drugs During Pregnancy and Lactation 2001; 1st ed.: 187-9.
  19. 19. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004: 1443 (a), 1473 (b)
  20. 20. Briggs GG et al. Drugs in Pregnancy and Lactation. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk 1994; 6th ed.: Acetaminophen, 6-12.
  21. 21. Reprorisk®. Teratogenic Information System. Acetaminophen. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 111 expires 03/2002.
  22. 22. Reprorisk®. Teratogenic Information System. Codeine. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 111 expires 03/2002.
  23. 23. Janssen NM, Genta MS. The effects of immunosuppressive and anti-inflammatory medications on fertility, pregnancy, and lactation. Arch Intern Med 2000; 160: 610-9.
  24. 24. NSAID - kvinnlig infertilitet. Läkemedelsverket. www.mpa.se
  25. 25. Norman RJ. Reproductive consequences of COX-2 inhibition. Lancet 2001; 358: 1287-8.