Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2005; spm.nr. 2741, RELIS Sør

Dato for henvendelse: 03.11.2005

  • RELIS Sør

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Interaksjon mellom gentamycin og furosemid.

Dato for henvendelse: 03.11.2005

RELIS database 2005; spm.nr. 2741, RELIS Sør

SPØRSMÅL: Ved en barneavdeling gir man noen ganger gentamicin 1 gang daglig som intravenøs infusjon og furosemid til premature, hjertesyke barn. Man har nå blitt oppmerksom på at det foreligger en interaksjon mellom disse legemidlene. Det anbefales derfor at de ikke administreres samtidig på grunn av økt risiko for oto- og nefrotoksisitet. Dette fordi clearance av gentamicin reduseres (økt plasmakonsentrasjon) av furosemid. Spørsmålstiller ønsker råd om hvor lang tid det bør/må gå mellom administrasjon av disse legemidlene.

SVAR: Gentamicin (bredspektret aminoglykosidantibiotikum) er tilgjengelig som injeksjonsvæske i konsentrasjon 40 mg/ml hos flere produsenter og i konsentrasjon 10 mg/ml hos en produsent. (1). Konsentrasjonen 10 mg/ml er spesielt egnet til behandling av barn og nyfødte (2). Gentamicin administreres vanligvis intramuskulært, men intravenøs administrering kan også anvendes (2). Injeksjonsvæsken bør ikke blandes med andre medikamenter, men administreres separat. Anbefalt tidsintervall mellom administrering av gentamicin til premature barn med normal nyrefunksjon er hver 12. time, men vi er informert om at gentamicin i klinisk praksis ofte administreres ofte en gang i døgnet (jfr. spørsmålstiller). Serumkonsentrasjonen av gentamicin bør følges under behandlingen, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. I prøve tatt umiddelbart før ny dose bør konsentrasjonen ikke overstige 2 mikrogram/ml, og i prøve tatt 1 time etter administrering bør konsentrasjonen være minst 4 mikrogram/ml og ikke over 12 mikrogram/ml. Mens voksne med normal nyrefunksjon har halveringstid for gentamicin på 2-3 timer, er halveringstiden omkring 5,5 timer for store premature barn og omvendt proporsjonal med fødselsvekten hos små premature barn.

Ototoksisitet (nedsatt hørsel, kvalme, svimmelhet, balanseforstyrrelser) og nefrotoksisitet (nyretoksisitet) er vanlige bivirkninger (>1/100) av gentamicin (2). Pasienter under behandling med gentamicin bør undergå nøye klinisk observasjon. Samtidig bør bruk av andre nyretoksiske medikamenter unngås uten at furosemid spesifikt er nevnt. Dersom slik behandling er nødvendig skal nyrefunksjonen overvåkes med velegnede laboratorietester. Barn har økt risiko for nefrotoksisitet. Dehydrering er også en faktor som øker risikoen for nefrotoksisitet.

Samtidig administrering av aminoglykosider og furosemid minsker clearance av aminoglykosider (2). Økt serumkonsentrasjon av aminoglykosider vil kunne medføre økt risiko for toksiske reaksjoner. I følge preparatomtale bør derfor kombinasjonen furosemid-gentamicin unngås. Teoretisk vil en ny dose gentamicin administrert ved for høy bunnverdi av serumkonsentrasjon kunne øke risikoen for toksisitet.

Furosemid (diuretikum) er tilgjengelig som injeksjonsvæske i konsentrasjon 10 mg/ml fra to produsenter (1). Hovedindikasjonen for barn er hjertesvikt (3). Furosemid gis intravenøst eller intramuskulært. Furusemid kan administreres hver 2.-3. time etter behov. Halveringstiden for furosemid er normalt omtrent 1 time. Hos pasienter med nyresvikt kan halveringstiden være 3-5 timer, i enkelte tilfeller opp til 24 timer. Ototoksisitet (tinnitus, reversibel nedsatt hørsel) en sjelden (>1/1000) bivirkning av furosemid ved høye plasmakonsentrasjoner, mens nefrotoksisitet ikke rapporteres. I følge preparatomtale kan furosemid forsterke ototoksisiteten av aminoglykosider og dermed gentamicin. Siden skaden kan være irreversibel, må gentamicin bare gis samtidig med furosemid dersom det foreligger sterke medisinske grunner.

I følge to generelle oppslagsverk for legemiddelinteraksjoner er det ikke dokumentert økt risiko for nefrotoksisitet og ototoksisitet som følge av samtidig bruk av aminoglykosider og furosemid (4,5). En litteraturgjennomgang (publisert 1983) av tre randomiserte kontrollerte studier fant ingen forskjell i nefrotoksisitet eller ototoksisitet mellom pasienter som ble behandlet med et aminoglykosid kombinert med furosemid versus aminoglykosid alene (4). Flere små pasientserier som har analysert kombinasjonen aminoglykosid-furosemid, gir ingen sikre konklusjoner med hensyn til medikamentinteraksjoner og utvikling av ototoksisitet og nefrotoksisitet. En studie som prospektivt fulgte nyfødte med lav fødselsvekt og intensiv behandlingsbehov fram til 4-års alder, indikerer men ikke dokumenterer, økt risiko for hørselstap hos barn som undergikk langvarig behandling med furosemid i kombinasjon med gentamicin. Furosemid er i to små pasientserier rapportert hhv å øke og senke clearance av aminoglykosider. Til tross for svak evidens for at furosemid øker toksisiteten til aminoglykosider (som følge av farmakodynamisk eller farmakokinetisk interaksjon) anbefales det årvåkenhet med hensyn til mulig interaksjon og nøye monitorering ved samtidig bruk (4,5).

Ytterligere en kilde støtter en mulig økt risiko for ototoksisitet og nefrotoksisitet ved tillegg av furusemid og andre loop-diuretika til aminoglykosider (6). Ototoksisitet som følge av furosemid er assosiert med rask injeksjon, alvorlig nyresvikt, høyere/raskere enn anbefalt dose/infusjonshastighet, og samtidig bruk av aminoglykosider og andre ototoksiske medikamenter (6). Loop-diuretika kan via sin virkningsmekanisme (teoretisk) forårsake høyere konsentrasjon av aminoglykosider inne i nefronet (6).

Svensk legemiddelinformasjon beskriver at samtidig i.v. administrering av gentamicin (80 mg) og furosemid (40 mg) minsker clearance av gentamicin med ca 40% med forhøyede plasmakonsentrasjoner som resultat. Samtidig i.v. administrering av disse medikamentene bør derfor unngås (7,8). Det er ingen referanse til utsagnet.

Pedriatiske oppslagsverk advarer om at parenterale aminoglykosider er assosiert med reversibel nefrotoksisitet og irreversibel ototoksisitet (9,10). På grunn av umoden nyrefunksjon med forlenget halveringstid må gentamycin brukes med forsiktighet hos nyfødte (9). Bruk av furosemid og andre loop-diuretika opplyses også her å øke toksisiteten av gentamicin (9,10).

I den norske legemiddelinteraksjonsdatabasen, DRUID, står økt risiko for oto- og nefrotoksisetet oppført ved samtidig i.v. administrasjon av furosemid og aminoglykosider (11). I en Tidsskriftartikkel (fra 2004) ble nytten av DRUID i en intensivavdeling eksemplifisert ved en potensiell legemiddelinteraksjon når furosemid og aminoglykosider kombineres (12). Artikkelen refererer til en nyere kasus (fra 2002) der ototoksisitet ble rapportert hos en 60-års gammel kvinne behandlet med 5 doser gentamicin (5 dager) og en dose furosemid (13). I det aktuelle tilfellet ble intravenøs furosemid administrert på dag 3, 5,5 timer etter intravenøs gentamicin. Ototoksisitet ble utviklet til tross for at de to medikamentene ble administrert separat med et tidsintervall på flere timer. Forfatterne forklarer ototoksisteten ved at aminoglykosider øker permeabiliteten av cellemembraner i øret og at dette teoretisk medfører økt konsentrasjon av furosemid i det indre øret. Artikkelen henviser samtidig til flere referanser som beskriver at for utvikling av ototoksisitet er den kumulative dosen og behandlingsvarigheten av aminoglykosider viktigere enn serumkonsentrasjonen. Dette kan tyde på en furosemid-indusert toksisitet av gentamicin. Forfatterne advarer mot en ototoksisk synergieffekt av kombinasjonen furosemid-gentamicin.

Søk i Medline (PubMed) med søkeordene (gentamicin AND furosemide) AND ototoxicity og søkeordene (gentamicin AND furosemide) AND nephrotoxicity AND finner hhv 7 og 27 treff. Ingen av referansene frembringer ny informasjon av betydning.

En lignende problemstilling fra 1997 er omtalt i RELIS-databasen (14). Spørsmålet om vancomycin, gentamycin og furosemid kan gis intavenøst uten pause i mellom ble besvart som følger: "Flere kilder advarer mot samtidig bruk av de nevnte medikamenter og kombinasjonen skal bare administreres på streng indikasjon. Nytten av intervaller for å minske toksisiteten er uklar." Besvarelsen refererer også til en norsk-dansk bok om antibiotika der det anbefales å ha et tidsintervall større enn to timer mellom administrering av aminoglykosider og furosemid. Ved personlig henvendelse til forfatter ble det opplyst at anbefalingen ikke er basert på kliniske studier men på terapitradisjon.

I en nyere besvarelse i RELIS-databasen (fra 2005) konkluderes det med at aminoglykosider kan doseres én gang i døgnet uten at risikoen for toksisitet øker (15). Anbefalingen gjelder en voksen og eller frisk person med normal nyrefunksjon og hørsel og forutsetter at man følger retningslinjer for serumkonsentrasjonsbestemmelser etter gitte anbefalinger.

Konklusjon
Foreliggende kliniske studier gir ikke grunnlag til å trekke sikre konklusjoner om furosemid gir økt oto- og nefrotoksisitet av gentamycin, men økt toksisitet av kombinasjonen furosemid-gentamicin er rapportert i enkelte kasuistikker. Tilgjengelig data er ikke entydig om en eventuell økt toksisitet av furosemid-gentamycin skyldes additive bivirkninger eller nedsatt clearance med forhøyet serumkonsentrasjon av gentamicin som resultat. Vi har ikke funnet holdepunkter for at separat administrering av gentamicin og furosemid vil kunne redusere en eventuell toksisitet av gentamicin. Til tross for svak evidens bør det utvises særskilt forsiktighet, spesielt tatt i betraktning at problemstillingen omfatter premature hjertesyke barn. Etter vår vurdering bør gentamicin og furosemid bare gis samtidig der det er sterke medisinske grunner og med oppfølging av serumkonsentrasjoner og nyrefunksjon.

Referanser
  1. 1. Felleskatalog. http://www.felleskatalogen.no (Sist endret: 3.oktober 2005).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Garamycin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 4.oktober 2004).
  3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Furix. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 16.september 2004).
  4. 4. Stockley IH. Drug Interactions 2002; 6th ed.:
  5. 5. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions Analysis and Management 1997-:
  6. 6. Clinical Pharmacology© 2005 database. (Gentamicin). Gold Standard Multimedia. www.gsm.com, søk (7.november 2005).
  7. 7. JANUS. Interaksjoner: Gentamicin. www.janusinfo.se, søk (7.november 2005).
  8. 8. FASS. Läkemedel i Sverige. (Gentamicin). www.fass.se, søk (7.november 2005).
  9. 9. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 7.november.2005.
  10. 10. Nielsen EW, Dybwig K. Legemiddelinteraksjoner i en intensivavdeling. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2907-8-
  11. 11. Bates DE, Beaumont SJ, Baylis BW. Ototoxicity induced by gentamicin and furosemid. Ann Pharmacother 2002; 36: 446-51.
  12. 12. Taketomo CK et al. Pediatric Dosage Handbook 2002; 9th ed:
  13. 13. Young TE and Magnum B. Neofax. A manual of Drug Used in Neonatal Care, ed.14. 20001
  14. 14. RELIS database 1997; spm.nr. 579, RELIS Vest. (www.relis.no)
  15. 15. RELIS database 2005; spm.nr. 1531, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)