Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2007; spm.nr. 3505, RELIS Sør

Dato for henvendelse: 13.11.2007

  • RELIS Sør

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Lamotrigin og risiko for utslett ved reeksponering

Dato for henvendelse: 13.11.2007

RELIS database 2007; spm.nr. 3505, RELIS Sør

SPØRSMÅL: En ca 40 år gammel kvinne med bipolar lidelse stod fra før på perfenazin (Trilafon) 4 mg daglig. Det ble startet tilleggsbehandling med lamotrigin (Lamictal) 25 mg daglig. Pasienten opplevde raskt god effekt, og økte på eget initiativ dosen til 50 mg daglig etter en uke. Hun fikk da et meslingliknende utslett, uten kløe eller varmefølelse, først på den ene foten, deretter med rask spredning til hele kroppen. Legen seponerte behandlingen umiddelbart, og utslettet forsvant i løpet av en dag.
Pasienten har sterkt ønske om å starte opp igjen med lamotrigin siden behandlingen hadde god effekt på grunnlidelsen, men legen er usikker på risiko for gjentatt utslett, og spesielt alvorlige former for hudreaksjon. Dersom lamotrigin gjenopptas planlegges enda lavere startdose, 10 mg daglig, og saktere opptrapping. Legen ønsker imidlertid først mer opplysninger før hun tar en avgjørelse om reeksponering.

SVAR: Lamotrigin skal seponeres hos pasienter som viser tegn på hypersensitivitetssyndrom med utslett, feber og lymfeknutesvulst, så sant det ikke foreligger en sikker infeksiøs årsak.
Hudbivirkninger er som oftest milde og forbigående, og en vanlig bivirkning av lamotrigin (1). Reaksjonene er ikke spesielt karakteristiske, men forekommer som oftest som erytem eller makulopapulært utslett (2,3). I sjeldne tilfeller kan reaksjonen være alvorlig og gi Steven Johnson's syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN). Ved utslett bør derfor pasienten utredes umiddelbart, og nødvendigheten av å seponere lamotrigin nøye vurderes. Alvorlige hudreaksjoner sees vanligvis innen ca 8 uker etter oppstart av behandlingen. Ved høyere startdoser og raskere doseøkning enn anbefalt, eller ved samtidig behandling med valproat, tyder kliniske data på høyere insidens av utslett, inkludert alvorlige hudutslett. Forsiktighet bør utvises ved behandling av personer med kjent allergi eller som tidligere har reagert med utslett etter behandling med andre antiepileptika. Studier har vist at frekvensen av milde utslett etter behandling med lamotrigin var ca tre ganger høyere blant dem som hadde kjent allergi sammenlignet med dem uten kjent allergi. Lav startdose og sakte opptrapping til terapeutisk nivå anbefales for å redusere risiko for hudreaksjoner (1,2,3,4).

Insidensen av lamotriginindusert hudutslett varierer fra 3,9 % til 16,5 % avhengig av kilde (5). Ifølge en oversiktsartikkel fra 1999 (6) utgjør eksantem 77 % av tilfellene av lamotriginrelaterte hypersensitivitetsreaksjoner, mens det hos 19 % av pasientene er rapportert alvorlige hudreaksjoner, inkludert sjeldne tilfeller av SJS eller TEN. Insidensen av alvorlig utslett uten affeksjon av indre organer anslås til 0,1 % i voksne, 0,5 - 2 % i barn (5,6).

RELIS har siden 2003 ialt mottatt to meldinger om SJS i forbindelse med bruk av lamotrigin via spontanrapporteringssystemet (7). Verdens helseorganisasjons bivirkningsdatabase inneholder vel 580 rapporter om SJS og snaut 50 rapporter om TEN i perioden 1992-2007 (8). Datauttrekk fra bivirkningsdatabasen er imidlertid generelt ikke tilstrekkelig til å kunne fastslå endelig årsakssammenheng og hyppighet av bivirkninger.

Ved søk i Medline er det funnet publikasjoner om reeksponering etter tidligere lamotriginindusert utslett. I en dansk studie (5) ble effekt av reeksponering med lamotrigin undersøkt hos epilepsipasienter som fikk hudutslett ved førstegangsbehandling. Av ialt 688 pasienter; 350 med monoterapi og 338 med lamotrigin som tilleggsbehandling, reagerte 52 pasienter med utslett. I 12 av tilfellene fant man annen etiologi enn lamotrigin som årsak til utslettet. De resterende 40 pasientene (6 %), hvorav 6 på lamotrigin monoterapi, fikk hudreaksjon i løpet av 1-126 dager (gjennomsnittlig 37 dager) etter oppstart med lamotrigin. Dosene varierte fra 25 mg til 600 mg (gjennomsnittlig 174,4 mg). Av disse 40 pasientene fikk 19 (15 kvinner og 4 menn), som ved reeksponering stod på minst ett annet antiepileptikum (de fleste valproat), reintroduert lamotrigin med gradvis, svært langsom, doseøkning. De startet med 5 mg daglig eller annenhver dag (avhengig av klinisk vurdering av initialt utslett) i 2 uker, økende med 5 mg hver 14. dag opptil 25 mg lamotrigin daglig. Deretter 25 mg økning hver 14. dag til totalt 100 mg lamotrigin daglig. For 16 av pasientene (84 %) forløp reeksponering uten problemer i løpet av oppfølgingsperioden (gjennomsnittlig 4 år). Reeksponering mislyktes for to kvinner og én mann, alle på annen samtidig antiepilpetikabehandling, uten nærmere angivelse av type hudreaksjon eller alvorlighetsgrad. Mekanismen for alvorlige hudreaksjoner med lamotrigin er ikke endelig klarlagt, men forfatterne antyder at stimulering av T-lymfocytter kan spille en rolle. Forskjellige aktiveringsveier for T-celler er foreslått som forklaring på at lamotrigin kan gi varierende former for hudreaksjoner (5).
I en kasuistikk beskrives en 61 år gammel kvinne med bipolar lidelse som fikk hudreaksjon etter monoterapi med 25 mg lamotrigin daglig. På grunn av manglende effekt av annen behandling valgte man 13 uker etter første seponering å reintrodusere lamotrigin ved sakte opptrapping. Startdosen var 12,5 mg daglig de første to uker, så 25 mg daglig i to uker, og deretter økt dosering med 25 mg hver annen uke til totalt 100 mg. Ved oppfølging opptil 6 måneder etter reeksponering hadde pasienten god effekt av behandlingen uten hudreaksjoner eller andre bivirkninger (9).
En eldre artikkel omtaler flere pasienter med antatt lamotriginindusert hudreaksjon som forsvant ved seponering. Reeksponering med medikamentet variererte fra 2 måneder til 2 år etter seponering og med sakte, men noe varierende opptrappingsregime. Tilbakefall ble kun observert i ett av de åtte tilfellene, og reaksjonen var mild som ikke krevde ny seponering. Forfatterne konkluderer med at lamotrigin kan gjeninnføres som behandling til pasienter som tidligere har reagert med hudreaksjoner. Imidlertid bør forholdet mellom nytte av behandlingen og risiko for bivirkning vurderes nøye, spesielt med hensyn på risiko for utvikling av alvorlige hudreaksjoner. Dersom man velger reeksponering med lamotrigin må dette skje under nøye oppfølging av pasienten (10).

Problemstillingen har også vært diskutert innen eget klinisk farmakologisk fagmiljø (11). Etter en samlet vurdering mener vi at en pasient som tydelig har reagert med utslett etter lamotrigin bør forsøkes behandlet med alternativt medikament til bruk ved bipolar lidelse. Risiko for alvorlig hudreaksjon ved reeksponering med lamotrigin er uforutsigbart og kan ikke utelukkes.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamictal. www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 23. mai 2007).
  2. 2. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.4: 1994-6.
  3. 3. Clinical Pharmacology © 2007 database. [MONOGRAFI]. Gold Standard. http://www.clinicalpharmacology.com (søk 23. november 2007).
  4. 4. RELIS database 2007; spm.nr. 2289, RELIS Øst. (www.relis.no)
  5. 5. P-Codrea Tigaran S, Sidenius P et al. Lamotrigine-induced rash - worth a rechallenge. Acat Neurol Scand 2005; 111(3): 191-4.
  6. 6. Knowles SR, Shapiro LE et al. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Drug Safety 1999; 21(6): 489-501.
  7. 7. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 29. november 2007.
  8. 8. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 29. november 2007.
  9. 9. Manfredi G, Pacchiarotti I et al. Successful rechallenge with slowly titrated lamotrigine after rash. (Letter to the Editor.) Bipolar Disorder 2004; 6(4): 338-9.
  10. 10. Tavernor SJ, Wong ICK et al. Rechallenge with lamotrigine after intial rash (Case report.) Seizure 1995; 4(1): 67-71.
  11. 11. Avdeling for Klinisk farmakologi, Rikshospitalet HF; pers.medd. 22. november 2007.