Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 1998; spm.nr. 883, RELIS Sør

Dato for henvendelse: 14.04.1998

  • RELIS Sør

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Losartan og effekt på nyrefunksjon

Dato for henvendelse: 14.04.1998

RELIS database 1998; spm.nr. 883, RELIS Sør

SPØRSMÅL: En lege ønsker å vite om angiotensin-II-reseptorantagonisten (AT-II-antagonisten) Cozaar (losartan) har tilsvarende potensial som angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACE-hemmere) til å påvirke nyrefunksjonen. Bakgrunnen for spørsmålet er en pasient med hjertesvikt som har vært behandlet med en ACE-hemmer, men denne behandlingen ble seponert på grunn av for høye kreatininverdier. Pasienten ble så satt på behandling med losartan, men fikk tilsvarende problemer.
Legen ønsker i tillegg informasjon om bruk av losartan ved hjertesvikt. Losartan brukes i følge legen ofte ved hjertesvikt og hun lurer på om det blir en ny godkjent indikasjon.

SVAR: Renale effekter:
ACE-hemmere hemmer omdannelsen av angiotensin-I til angiotensin-II, som virker karkontraherende. I tillegg hemmes nedbrytningen av bradykinin, som er vasodilaterende. AT-II-antagonister blokkerer AT1-reseptoren for angiotensin-II og hemmer derved de fleste effekter av angiotensin-II. Bradykinin øker ikke, som ved bruk av ACE-hemmere (1).
Angiotensin-II bidrar til å opprettholde tilstrekkelig glomerulær filtrasjon, ved å virke kontraherende på den efferente arteriolen, når det renale perfusjonstrykket er lavt. Dette er bakgrunnen for at en hemming av ACE kan indusere akutt nyresvikt hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller med stenose i arterien til en enkelt gjenværende nyre. ACE-hemmere kan også redusere glomerulær filtrasjon hos pasienter med alvorlig hjertesvikt eller hos pasienter med hjertesvikt som har blitt overbehandlet med diuretika (2,3,4).

Når man skal starte behandling med en ACE-hemmer anbefales nøye kontroll av nyrefunksjonen, med kreatininbestemmelse både før behandlingsstart og etter 14 dager. Mer enn 30% økning gjør en dosereduksjon nødvendig (1). I preparatomtalene for ACE-hemmerene Zestril (lisinopril) og Renitec (enalapril) opplyses det at bruk av disse legemidlene hos noen pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan føre til en ytterligere nedsettelse av denne. Akutt nyresvikt, vanligvis reversibel ved seponering, er rapportert. Hos noen pasienter med nyrearteriestenose er økt blodurinstoff og serumkreatinin observert. Økningene reverseres etter seponering. Tilsvarende økning er også rapportert hos hypertonikere uten åpenbar vaskulær nyresykdom. Økningene er i disse tilfellene som oftest små og midlertidige, og observeres fortrinnsvis når ACE-hemmeren er gitt samtidig med et diuretikum og ved en på forhånd nedsatt nyrefunksjon. Dosereduksjon og/eller seponering kan bli nødvendig (5a,6a).
Behandling med losartan må kontrolleres med kreatinin- og kaliumbestemmelser. Forsiktighet må utvises ved nyrearteriestenose, på tilsvarende måte som for ACE-hemmere (1). I preparatomtalen for Cozaar (losartan) opplyses det at bruk av preparatet hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon, spesielt ved bilateral nyrearteriestenose eller stenose av arterien til eneste gjenværende nyre, kan losartan gi kraftigere initial hypotensiv effekt, ytterligere reduksjon av nyrefunksjonen og hyperkalemi. Losartan må derfor i slike tilfeller brukes med stor forsiktighet, redusert startdose på 25 mg og under hyppig kontroll av nyre-funksjon og elektrolytter (5b,6b,7).

Et oppslagsverk opplyser at som en følge av hemming av renin-angiotensin-aldosteron systemet, så har behandling med losartan resultert i forandringer i nyrefunksjonen til disponerte pasienter. For enkelte av pasientene var disse forandringene i nyrefunksjonen reversible ved seponering av losartan. Hos pasienter som er avhengige av effektene til renin-angiotensin-aldosteron systemet for å ha en fungerende nyre-funksjon, for eksempel pasienter med alvorlig hjertesvikt, har behandling med ACE-hemmere vært assosiert med oliguri og/eller progressiv azotemi og i enkelte tilfeller akutt nyresvikt, eventuelt med dødelig utgang. Tilsvarende hendelser har også vært rapportert for losartan. Det er kjent at ACE-hemmere kan utløse nyresvikt når det foreligger nyrearteriestenose. Dette er også kjent ved bruk av losartan (8).

De vanligste bivirkningene ved bruk av ACE-hemmere er blant annet nyresvikt, kaliumretensjon, hypotensjon ved inntak av første dose, hoste og angioødem. Faren for å utløse en forverret nyrefunksjon er spesielt stor for pasienter med renovaskulær sykdom. De viktigste medvirkende faktorene som disponerer for nyresvikt er trolig hyponatremi, høye doser med diuretika, alvorlig hjertesvikt og diabetes mellitus. Virkningen av AT-II-antagonister på renin-angiotensin systemet er tilstrekkelig lik ACE-hemmerene til at man også ved bruk av denne typen medikamenter kan forvente en klasseeffekt, med tilfeller av nyresvikt, hypotensjon ved inntak av første dose og hyperkalemi (9).
Tidsskriftet til det svenske Läkemedelsverket har i en artikkel rapportert om tilfeller med kreatininstigning/ nyreinsuffisiens der losartan kan ha bidratt. De skriver videre at muligheten for nyre-påvirkning ved bruk av losartan, spesielt hos predisponerte pasienter, bør understrekes (10).

En professor ved Rikshospitalet angir at ACE-hemmere og AT-II-antagonister har identiske effekter på nyrene. Det er derfor fare for at AT-II-antagonister, på tilsvarende måte som ACE-hemmere, kan utløse nyresvikt hos disponerte pasienter. Dette kan for eksempel være pasienter med et "trigget" renin-angiotensin-system, aterosklerose og hypertensjon. Bruk av losartan nødvendiggjør derfor kontroller av nyrefunksjonen, på samme måte som for ACE-hemmere (11).

Produsenten av Cozaar og Renitec opplyser imidlertid at man har sett svært få tilfeller med kreatininstigning og påvirkning av kaliumverdier ved start av behandling med losartan, blant et meget stort antall pasienter. Den eneste forsiktighetsregel som foreligger når det gjelder nyrefunksjonen er hvis pasienten har nyrearteriestenose. ACE-hemmere har, i tillegg til å kunne utløse nyresvikt initialt, også evnen til på sikt å forebygge nyresvikt. Potensialet til på sikt å forebygge nyresvikt er derimot trolig større for losartan. Noe av forklaringen på dette kan være at losartan utøver en mer balansert effekt på både den afferente og den efferente arteriolen og i tillegg til at preparatet har en langsom innsettende effekt. De sier videre at det ikke foreligger noen forsiktighetsregler selv hos pasienter med så dårlig nyrefunksjon at de trenger dialyse. Hos disse pasienten kan man opprettholde vanlig terapeutisk dose (12).

Det har vært diskutert om ACE-hemmere i større grad enn AT-II-antagonister kan utløse en mer uttalt nyresvikt hos disponerte pasienter. Bakgrunnen for denne teorien er at begge preparattyper vil svekke den selektive angiotensin II-medierte vasokonstriksjonen på den efferente arteriolen, men at det kun er ACE-hemmere som også hemmer nedbrytningen av bradykinin. Bradykinin har vasodilaterende effekt og vil muligens bidra til ytterligere dilatasjon av den efferente arteriolen, og dermed også en ytterligere reduksjon av filtrasjonsfraksjonen (13).

Hjertesvikt:
AT-II-antagonister ble i utgangspunktet utviklet for behandling av hypertensjon, som et alternativ til ACE-hemmer men med færre bivirkninger. Det ble imidlertid klart at AT-II-reseptor-antagonister kan ha flere virkemåter, som muligens gjør dem mer effektive enn ACE-hemmerne. Det pågår nå forsøk med flere AT-II-antagonister på andre indikasjoner, som hjertesvikt og hjerteinfarkt. En av disse studiene (14), der man sammenlignet bruk av losartan og ACE-hemmeren kaptopril hos pasienter over 65 år med hjertesvikt, ble publisert i 1997. Det ble i denne studien funnet en assosiasjon mellom behandling med losartan og lavere mortalitet sammenlignet med kaptopril. Selv om det ikke var noen forskjeller i renal dysfunksjon ble behandling med losartan generelt bedre tolerert.
Norsk legemiddelhåndbok opplyser at losartan anvendes som alternativ/tilleggsmedikament ved hypertensjon når behandling med de vanlige basispreparater ikke er egnet. Det heter videre at losartan synes velegnet ved hjertesvikt og sannsynligvis også ved diabetes samt hos pasienter med hypertensjon og høye urinsyreverdier (1).
Den eneste godkjente indikasjon i Norge for bruk av AT-II-antagonister er pr. i dag hypertensjon.


Konklusjon:
På bakgrunn av de foreliggende opplysninger og virkningsmekanismen til AT-II-antagonister er det rimelig å anta at denne legemiddelgruppen kan utøve de samme effektene på nyrefunksjonen som ACE-hemmere, inntil mer utfyllende opplysninger om eventuelle effekter på nyrefunksjonen foreligger. Tilsvarende forsiktighetsregler og terapikontroller bør derfor etter vår oppfatning gjelde ved bruk av både AT-II-antagonister og ACE-hemmere.
Det pågår studier med bruk av AT-II-antagonister ved blant annet hjertesvikt, men dette er foreløpig ikke en godkjent indikasjon i Norge.

Referanser
  1. 1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1998-99: 461-5, 511-2.
  2. 2. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman`s The Pharmacological Basis of Therapeutics 1996; 9th ed.: 750.
  3. 3. Rang HP et al. Pharmacology 1995; 3rd ed.: 315-6.
  4. 4. DiPiro JT et al, editors. Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approach 1996; 3rd ed.: 207-8.
  5. 5. Felleskatalog 1997-98: 1127-31 (a), 1484-8 (a), 271-3 (b).
  6. 6. FASS Läkemedel i Sverige 1997: 941-3 (a), 1191-3 (a), 300 (b).
  7. 7. Reynolds JEF, editor. Martindale. The Extra Pharmacopoeia 1996; 31st ed.: 900-1.
  8. 8. Physicians` Desk Reference (PDR) Generics (USA) 1997; 3rd ed.: 1970-3.
  9. 9. Dukes MNG, editor. Meyler`s Side Effects of Drugs 1996; 13th ed.: 546-50.
  10. 10. Losartan (Cozaar) tvåårsuppføljning. Information från Läkemedelsverket 1996; 7 (4): 28-30.
  11. 11. Nefrologisk seksjon, Medisinsk avdeling B, Rikshospitalet, pers. medd. 28. april 1998.
  12. 12. MSD (Norge) AS, pers. medd. 4. mai 1998.
  13. 13. Bonarjee VVS, Dickstein K. Novel drugs and current therapeutic approaches in the treatment of heart failure. Drugs 1996; 51 (3): 347-58.
  14. 14. Pitt B et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747-52.