Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Vest
Tlf: 55 97 53 60 (midlertidig stengt pga korona-tiltak)
E-post: relis@helse-bergen.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2016; spm.nr. 10743, RELIS Vest

Dato for henvendelse: 03.05.2016

  • RELIS Vest

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

CYP450 polymorfismer og interaksjoner ved anestesi

Dato for henvendelse: 03.05.2016

RELIS database 2016; spm.nr. 10743, RELIS Vest

SPØRSMÅL: Pasient innlagt med omfattende brannskader (58 % affeksjon av hud). Pasienten krever svært høye doser smertestillende/sedativa, også sammenliknet med pasienter med tilsvarende brannskadeomfang. Han får følgende legemidler i store doser: Alfentanil (Rapifen), ketamin, midazolam, morfin, propofol. I tillegg mindre doser av alimemazin (Vallergan) og oksazepam (Sobril). Kan pasientens høye behov for legemidlene skyldes at han har hurtig metabolisme?

SVAR: Ved søk i den norske interaksjonsdatabasen over de aktuelle legemidlene er økt sedasjon/CNS depresjon nevnt (1). Ved søk i Lexicomp fant vi i tillegg flere interaksjoner som er listet opp under de enkelte legemidlene under.

Propofol
Propofol blir hurtig metabolisert med glukuronidering i leveren som den viktigste eliminasjonsruten. I tillegg blir cirka 40% av dosen hydroksylert via CYP450 enzymene. Ved hjelp av spesifikke CYP450 hemmere og antistoff viste en forskergruppe at 74% av den CYP450 medierte metabolismen var katalysert av CYP2B6 (2). Alfentanil kan øke bivirkninger og toksiske effekter av propofol, spesielt utvikling av opistotonus og grand mal anfall. Kombinasjon av morfin og propofol vil ofte øke risikoen for hypotensjon. Midazolam kan øke serumkonsentrasjonen av propofol (ca. 27 %) (3).

Ketamin
Ketamin metaboliseres hovedsaklig til den aktive metabolitten norketamin av CYP2B6 og CYP3A4-mediert N-demetylering. Norketamin har cirka 1/3 av potensen til modersubstansen, og hydroksyleres før renal utskillelse (2).

Morfin
Metabolismen av morfin påvirkes ikke av CYP450 polymorfismer, men P-glykoprotein polymorfismer og muteringer i den opioide my-reseptoren kan redusere morfins effektivitet (2). Kombinasjon av morfin og propofol vil ofte øke risikoen for hypotensjon (3).

Alfentanil
Alfentanil metaboliseres hovedsaklig via CYP3A4 enzymet. In vitro data antyder at potente CYP3A4 enzymhemmere (f.eks. ketokonazol, itraconazol, ritonavir) kan hemme metabolismen av alfentanil. Farmakokinetiske data indikerer at metabolismen av alfentanil inhiberes av flukonazol, voriconazol, erytromycin, diltiazem og cimetidin (kjente CYP3A4 enzym inhibitorer). Dette kan øke risikoen for forlenget og forsinket respirasjonsdepresjon. Samtidig bruk av slike stoffer krever spesiell overvåkning;- en dosereduksjon av alfentanil kan bli nødvendig. Respirasjonshemmende effekt forsterkes ved kombinasjon med barbiturater, benzodiazepiner, neuroleptika, anestesigasser og andre ikke-selektive CNS-depressiva (f.eks. alkohol). Når pasienten har fått slike stoffer, vil nødvendig alfentanildose være mindre enn vanlig. På samme måte bør dosene av CNS-depressiva reduseres etter tilførsel av alfentanil. I kombinasjon med alfentanil er blodkonsentrasjonen av propofol 17 % høyere enn uten alfentanil. Samtidig bruk av propofol og alfentanil kan gjøre det nødvendig med en lavere dose av alfentanil (4).

Midazolam
Midazolam kataboliseres nesten fullstendig gjennom biotransformasjon. Det er antatt at 30- 60 % av dosen elimineres via leveren. Midazolam hydroksylyseres av CYP3A4-isoenzymet og hovedmetabolitten i urin og plasma er alfa-hydroksy-midazolam (5). Propofol kan øke serumkonsentrasjonen av midazolam (ca. 25 %), sannsynligvis gjennom en inhibisjon av metabolismen via CYP3A4 (3).

Måling av serumkonsentrasjon, CYP-analyser
Det er mulig å bestemme serumkonsentrasjonen av midazolam (HUS), ketamin og morfin (St. Olavs Hospital) og alfentanil (FHI). Propofol er ikke tilgjengelig som serumanalyse i Norge (6).
Det er hovedsaklig tre CYP-enzymer som utviser typiske variasjoner i in vivo-aktivitet betinget av genotype, noe som medfører at enkelte individer kan være ultraraske metaboliserere av enkelte legemidler. Dette gjelder i sterk grad for CYP2D6 og CYP2C19, men også vesentlig for CYP2C9 (7). Ingen av disse CYP enzymene er hovedansvarlig for metabolismen av legemidlene nevnt ovenfor, og det vil dermed ikke være aktuelt med screening av disse CYP enzymene i henhold til om pasienten kan være en såkalt ultrarask metaboliserer.

KONKLUSJON
Ingen av de fem legemidlene pasienten krever i høye doser blir metabolisert av CYP2D6, CYP2C19 eller CYP2C9, og det er dermed ikke aktuelt med noen CYP screening i henhold til om pasienten kan være en såkalt hurtig metaboliserer. Det er derimot mulig å bestemme serumkonsentrasjonen av fire av legemidlene ved laboratorier i Norge. Ved interaksjonssøk finner vi heller ikke forklaring på hvorfor pasienten skulle trenge høye doser av legemidlene. Vi kjenner ikke til pasientens bakgrunn, men toleranseutvikling og behov for høye doser smertestillende er en kjent problematikk hos rusmisbrukere og andre pasienter som tidligere har brukt høye doser smertestillende.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (Søk: 3. mai 2016).
  2. 2. RELIS database 2013; spm.nr. 8010, RELIS Vest. (www.relis.no)
  3. 3. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 3. mai 2016).
  4. 4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Rapifen. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 3. mai 2016).
  5. 5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Midazolam. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 3. mai 2016).
  6. 6. Farmakologiportalen. www.farmakologiportalen.no (Søk: 2. mai 2016).
  7. 7. Molden E (red.). cyp450.no http://www.cyp450.no/ (Søk: 3. mai 2016).