Lågdosert doksysyklin ved behandling av akne

SPØRSMÅL: Lymesyklin (Tetralysal) har lenge vore førstevalet ved behandling av uttalt akne. Eit nytt preparat med lågdosert doksysyklin 40 mg (Oracea) er i utgangspunktet indisert ved rosacea, men nyttast òg som eit alternativ til lymesyklin ved akne. Er dette eit snillare alternativ til lymesyklin, med tanke på effekt, innverknad på normalflora og resistensutvikling? Frå ein allmennlege.

SVAR: Tetrasyklin har indikasjon berre ved moderat til alvorlig papulopustuløs akne utan effekt av godt utprøvd lokalbehandling (i over tre månader). Tetrasyklin verkar både antibakterielt ved å verke på proteinsyntesa på ribosoma i cellecytoplasma, og antiiflammatorisk ved å hemme danninga av fettsyrer (1).

Effekt av lågdosert doksysyklin ved akne
I følgje antibiotikarettleiaren skal doseringa av doksysyklin mot akne vere 100-200 mg 1 gong dagleg (2). Det finst nokre små studier som rapporterer at såkalla subantimikrobielle dosar av doksysyklin (inntil 40 mg dagleg) også er effektivt ved akne. Nokre av studiene samanlikna lågdose doksysyklin berre med placebo, medan nokre undersøkte òg effekt i høve til høgare doseringar av doksysyklin (3-7). Berre studien frå Skidmore et al. var tilgjengeleg som fulltekst, medan dei andre studiene har vi ikkje greidd å framskaffe i fulltekst, og oppsummeringane for desse er dermed basert på det som kjem fram i abstrakta.

Skidmore et al. utførte ei dobbel-blinda, randomisert placebo-kontrollert studie der målet var å undersøke effekt og tryggleik av 20 mg doksysyklin gitt to gonger daglig i seks månader hos 51 pasientar med moderat akne. Ved studieslutt hadde doksysyklin-gruppa 50 % færre papulopustlar, 54 % færre komedomer og 52 % færre akne-kjertlar totalt, samanlikna med høvesvis 30 %, 11 % og 18 % i placebo-gruppa. Desse forskjellane var statistisk signifikante. Klinisk betring blei av både lege og pasientar vurdert til å vere beskjeden til moderat (25 til <75 % betring) i doksysyklin-gruppa, samanlikna med beskjeden betring (25 til <50 %) i placebogruppa. Desse forskjellane var ikkje statistisk signifikante (3).

Toossi et al. og Moore et al. undersøkte begge effekt av lågdosert doksysyklin mot moderat til alvorleg akne samanlikna med vanleg doseringsregime med 100 mg dokysyklin 1 gong dagleg, hos totalt 100 og 662 pasientar høvesvis. Lågdosert doksysyklin blei dosert anten som 20 mg 2 gonger dagleg i 3 månader (Toossi et al.) eller som depotformulering med 40 mg 1 gong dagleg i 16 veker (Moore et al.). Moore et al. samanlikna òg med placebo. Forfattarane av begge studiene konkluderer med at lågdosert doksysyklin er effektivt for behandling av akne (4-6). Den placebo-kontrollerte studien viste at lågdosert doksysyklin var overlegen placebo og samanliknbar med normal dosering med 100 mg doksysyklin når det gjaldt effekt (5, 6). Leyden et al. randomiserte pasientar med moderat til alvorleg akne til doksysyklin i dosar på 40, 80, eller 160 mg dagleg, eller placebo, i 12 veker. Dei observerte ein dose-respons effekt for både behandlingssuksess og gastrointestinale biverknader. Dei påpeiker samstundes at studien ikkje var stor nok til å kunne vise forskjellar i behandlingseffekt mellom dei ulike gruppene (7).

Vi har ikkje funne litteratur som samanliknar lågdosert doksysyklin og lymesyklin. Både norske og europeiske retningslinjer for behandling av akne sidestiller lymesyklin og doksysyklin som førsteval blant tetrasyklina (2, 12). Dei europeiske retningslinjene understreker at dokysyklin, lymesyklin, minosyklin og tetrasyklin har tilsvarande effekt mot inflammatoriske aknelesjonar (12).


Lågdosert doksysyklin – innverknad på bakterieflora og resistens
Med subantimikrobiell dosering meinast dosering som gir plasmakonsentrasjonar under dei som krevjast for å oppnå antimikrobiell effekt (utrekna basert på MIC for dei aktuelle mikrobane). Basert på dette prinsippet vil lågdosert doksysyklin, i følgje Skidmore et al., dermed ikkje medføre utvikling av resistente mikrobar. Denne studien var òg den einaste som undersøkte påverknad av bakterieflora og resistens. I mikrobiologiske prøver av hud (begge grupper) fann dei ingen endringar i talet på bakteriekoloniar, i resistens mot doksysyklin, og i MIC for doksysyklin, verken mellom gruppene eller frå oppstart til studieslutt. Det blei heller ikkje påvist kryssresistens (minosyklin, tetrasyklin, erytromycin, klindamycin, vancomycin) (3).

I ein studie av 69 pasientar med periodontitt randomisert til anten lågdose doksysyklin eller placebo over ni månader, viste mikrobiologiske prøvar av fekal bakterieflora ingen signifikante endringar i normalflora, i kolonisering av opportunistiske patogener, eller i resistens mot doksysyklin, verken mellom behandlingsgruppene eller frå oppstart til studieslutt. Kryssresistens mot minosyklin, tetrasyklin, amoksicillin, erytromycin eller klindamycin blei heller ikkje påvist. Det blei òg gjort undersøkingar av vaginalfloraen, men prøvene var for få til å kunne konkludere (8).

Norsk legemiddelhandbok skriv at behandling av papulopustuløs rosacea med lågdosert, depotformulert doksysyklin (Oracea) 40 mg dagleg i 2-6 månader gir mindre biverknader enn tidlegare tilrådde tetrasyklinregime, og at den ennå ikkje har medført påvisbar bakterieresistens (9).

Vurdering av evidensgrunnlag og bruk av orale antibiotika i akne-behandling
Oppsummeringsartiklar som omtalar bruk av orale antibiotika i behandlinga av akne konkluderer med at det ikkje finst evidens for at eitt antibiotikum er overlegent eit anna. Vidare peiker dei på at sjølv om antibiotika har vist å kunne redusere talet på papulopustlar, er det ingen som gjev fullstendig betring/klar hud. Sjølv om lågdosert doksysyklin har vist lovande behandlingseffekt mot akne, er studiene små, og det er ønskjeleg med meir forsking og betre rapportering, særskilt på relevante behandlingsutkomme. I høve til lågdosert doksysyklin sin effekt på bakterieflora og resistens, har dei studiene som har undersøkt dette vore for små til å gje pålitelege estimat for dette (10, 11). Europeiske retningslinjer for behandling av akne viser til forsking som har påvist resistens etter bruk av lågdosert doksysyklin mot periodontitt. Dei etterlyser meir forsking på resistensutvikling, og er foreløpig avventande til bruk av lågdosert doksysyklin (12).

Resistens mot tetrasyklin er utbreidd og utviklast på andre måtar enn for mange andre antibiotika. Tetrasyklinresistens overførast svært ofte gjennom plasmid eller andre mobile genetiske element, som lett kan mobiliserast mellom ulike miljø og bakteriearter. Vedvarande antibiotika-eksposisjon bidrar til at resistensgena stabiliserast i nye vertsceller og etablerer seg i genetiske element i desse att. Det er høg risiko for kryssresistens ved bruk av tetrasyklin. Ein er derfor opptatt av å avgrense bruk av tetrasyklin om det ikkje er strengt naudsynt (13).

I høve til bruk av tetrasyklin i aknebehandling er det òg tilrådd vurdering av effekt etter 6 veker, med påfølgjande seponering dersom det ikkje er oppnådd tydeleg effekt. Systemisk antibiotika skal aldri nyttast som monoterapi, men bør kombinerast med topikale retinoid med eller utan benzoylperoksid. Topikale retinoid kan òg nyttast som vedlikehaldsbehandling etter endt kur (10-12).

KONKLUSJON
Fleire små studier hevdar at lågdosert doksysyklin har tilsvarande effekt som vanlege dosar doksysyklin mot akne, men utan risiko for påverknad av normalflora og resistensutvikling. Resistensutvikling etter bruk av lågdosert doksysyklin over tid er likevel dårleg studert, og ein treng meir forsking før ein kan konkludere. Retningslinjer og oppsummeringsartiklar er av den grunn avventande til bruk av lågdosert doksysyklin mot akne.

Lymesyklin og doksysyklin er sidestilte ved behov for tetrasyklin-behandling av akne. Resistens mot tetrasyklin er utbreidd og overførast lett til nye vertsceller og andre antibiotikagrupper, og for å unngå resistensutvikling tilrår ein å vere tilbakehalden med bruk av tetrasyklin. Foreløpig er det ikkje grunnlag for å tilrå bruk av lågdosert doksysyklin over lymesyklin.

1. 1. Bandlien CL, Roland PDH. Acne vulgaris, behandling med lokale og systemiske aknemidler. Nor Farmaceut Tidsskr 2016; 124(6): 28-31.
2. 2. Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. Helsedirektoratet 2012. http://www.helsedirektoratet.no/
3. 3. Skidmore R, Kovach R et al. Effects og subantimicrobial-dose doxycycline in the treatment of moderate acne. Arch Dermatol 2003; 139(4): 459-64.
4. 4. Toossi P, Farshchian M et al. Subantimicrobial-dose doxycycline in the treatment of moderate facial acne. J Drugs Dermatol 2008; 7(12): 1149-52.
5. 5. Moore A, Ling M et al. Efficacy and Safety of Subantimicrobial Dose, Modified-Release Doxycycline 40 mg Versus Doxycycline 100 mg Versus Placebo for the treatment of Inflammatory Lesions in Moderate and Severe Acne: A Randomized, Double-Blinded, Controlled Study. J Drugs Dermatol 2015; 14(6): 581-6.
6. 6. Moore A, Bucko AD et al. Efficacy and safety of subantimicrobial dose, modified release doxycycline 40 mg vs doxycycline 100 mg vs placebo in the treatment of severe acne. J Am Acad Dermatol 2014; 70(5): AB7.
7. 7. Leyden JJ, Bruce S et al. A randomized, phase 2, dose-ranging study in the treatment of moderate to severe inflammatory facial acne vulgaris with doxycycline calcium. J Drug Dermatol 2013; 12(6): 658-63.
8. 8. Walker C, Preshaw PM et al. Long-term treatment with sub-antimicrobal dose doxycycline has no antibacterial effect on intestinal flora. J Clin Periodontol 2005; 32(11): 1163-9.
9. 9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Rosacea. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 13. august 2014).
10. 10. Williams HC, Dellavalle RP et al. Acne vulgaris. Lancet 2012; 379: 361-72.
11. 11. Farrah G, Tan E. The use of oral antibiotics in treating acne vulgaris: a new approach. Dermatol Ther 2016; 29(5): 377-84.
12. 12. European Dermatology Forum. Guideline for the Treatment of Acne (Update 2016). http://www.euroderm.org/
13. 13. Bandlien CL, Roland PDH. Tetrasykliner og resistens. www.relis.no (Publisert: 19. desember 2016).