Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Vest
Tlf: 55 97 53 60
E-post: relis@helse-bergen.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2006; spm.nr. 3665, RELIS Vest

Dato for henvendelse: 14.02.2006

  • RELIS Vest

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Gentamicin og vestibulær skade

Dato for henvendelse: 14.02.2006

RELIS database 2006; spm.nr. 3665, RELIS Vest

SPØRSMÅL: Pasient født i 1954. Tidligere utredet for magesmerter uten påvist årsak, "autonom dysfunksjon" av ukjent årsak, med påvirkning av sympaticus og parasympaticus. Langvarig sykdomsforløp (nesten 1 år) før man endelig skjønte at vedkommende hadde endokarditt, innlagt flere ganger med UVI før det. Så påvist aortaklaffe-endokarditt 25/7-05 med enterococcus fecalis i blodkultur. Behandlet med pentrexyl og gentamycin i.v. i 6 uker. Kroppsvekt 53.5 kg. Gentamycin startet 23/7 først 80 mg x 3 i.v., deretter på grunn av lavt serum-speil den 7/8-05 økt til 100 mg x 3 i.v som han fikk t.o.m.2/9-05. Av andre medisiner brukte han Sarotex (amitriptylin) 50 mg daglig på grunn av kroniske smerter, Vival (diazepam) 5 mg x 2 på grunn av samme, Pinex forte (paracetamol + kodein) ved behov, og Afi B total 1 tabl. og multivitamin 1 tabl. daglig. Det er oppgitt en rekke serumverdier av gentamicin som through-verdi og som 1-times prøve i perioden fra 29/7 til 25/8. Nullprøvene ligger mellom 0,4-1,0 mg/L, og 1-times prøver mellom 2,6-6,1 mg/L. Både trough og 1-times prøver gjenspeiler doseendring som skjedde i behandlingsforløpet. Etter utskrivelse får pasienten uttalt svimmelhet, balanseproblemer, "går som om han er full". ØNH/nevrolog vurdering: "Skyldes sannsynligvis gentamycin, og ikke relatert til autonom dysfunksjon". Legens spørsmål til RELIS er om gentamicin-toxisiteten avhenger av serumspeilnivå eller totale dose gitt i forhold til kroppsvekt?

SVAR: Antibiotikabehandling er indisert ved infeksiøs endokarditt. Endokarditt forårsaket av enterokokker er ofte terapiresistent, mortaliteten er høyere og resisidiv hyppigere. Behandlingstiden bør derfor være minst 6 uker. Dosering av gentamicin ifølge en kilde er 3 mg/kg/dg i 1-3 doser (1). Tilsvarende i en annen kilde (2); gentamicin 1 mg/kg x 3 i.v. i 4-6 uker. I Norsk legemiddelhåndbok (3) angis en generell dosering (uavhengig av type infeksjon) til voksne med normal nyrefunksjon 1,5-2 mg/kg x 3. Disse kildene gjenspeiler Norsk behandlingstradisjon.

Den aktuelle pasienten har blitt behandlet med gentamicin initielt med doser på 1,5 mg/kg, med økning til 1,8 mg/kg. Sistnevnte økning på bakgrunn av lavt serumnivå. Den aktuelle doseringen er i tråd med aktuelle retningslinjer.

Generelt oppgis at bunnkonsentrasjoner av gentamicin ikke bør overstige 2 mg/L, mens toppkonsentrasjoner ikke bør overstige 12 mg/L (3). Høyere konsentrasjon gir risiko for ototoksiske og nefrotoksiske bivirkninger, og regelmessig måling av serumkonsentrasjon og nyrefunksjon er påkrevd. I forhold til aktuelle opplysninger har dette blitt monitorert, og potensielt toksiske konsentrasjoner er ikke observert.

Hva er så sammenhengen mellom dosering, serumnivå og toksisitet (vestibular) når det gjelder gentamicin?

En eldre publikasjon (4) så på 36 pasienter som utviklet tegn på vestibulær skade etter gentamicin (ulik administrasjon). 16 av 30 disse pasientene hadde blitt behandlet med i.m. el. i.v. gentamicin i doser under 5 mg/kg/dag i mindre 10 dager, de øvrige med høyere doser (de siste 6 av 36 fikk i.p administrasjon). Nefrotoksisitet og vestibulær skade utviklet seg hos 16 av disse 30 pasientene. Vestibulær skade ble ikke oppdaget før etter utskrivning hos 32 av 36 pasienter. Forfatterene konkluderte med at når det gjelder det vestibulære system så er det ingen trygg dose eller serumnivå, og at det er en økt risiko for vestibulær skade hos pasienter som utvikler nefrotoksisitet.

En nyere publikasjon (5) addresserer samme problemstilling. 33 pasienter hadde vestibulær funksjonstest forenlig med permanent gentamicin ototoksisitet. Alle pasientene klaget over dysekvilibrium, 32 beskrev oscillopsi og 23 hadde tinnitus. Alle pasientene klaget over symptomer forenlig med ototoksisitet innen 1 til 3 uker etter start av behandling med gentamicin. Imidlertid ble ikke gentamicin vestibulotoksisitet diagnostisert før ved utskrivelse hos 32 av 33. Serum topp og trough gentamicin nivå korrelerte ikke med utvikling av vestibulotoksisitet. Det samme var tilfelle med anbefalte "sikre" doseområder. Hos de 17 pasientene hvor serum kreatinin ble målt, var det 6 pasienter som hadde forhøyede nivå i sammenheng med behandling med gentamicin. Forfatterene konkluderer med at gentamicin kan forårsake permanent vestibular- og hørsel-skade. Det er ingen trygg dose. Serum gentamicin nivå kan ikke predikere debut eller alvorlighet av vestibulotoksisitet eller cochleotoksisitet. Stopp av behandling anbefales hvis tegn og symptomer oppstår for å redusere insidens av permanent skade.

Dette er små studier (mulig at en korrelasjon kan oversees), de er ikke prospektive, men peker på at man kan utvikle vestibulær skade på tross av såkalt "trygg behandling".

I SPC (6) for Garamycin hevdes det at behandlingstiden for alle pasienter vanligvis er 7-10 dager. Ved kompliserte infeksjoner kan en lengre behandlingsvarighet være nødvendig. I slike tilfeller anbefales monitorering av renale, auditoriske og vestibulære funksjoner siden sannsynligheten for toksiske reaksjoner øker når behandlingstiden strekkes ut over 10 dager. Dosen bør reduseres dersom dette er klinisk indisert. Overvåking av nyrefunksjon og 8. hjernenervefunksjon anbefales hos alle pasienter. Risikoen for toksiske reaksjoner er større for pasienter med redusert nyrefunksjon, eldre, dehydrerte pasienter og for dem som står på høye doser og langtidsbehandling. Tegn på nefrotoksisitet eller ototoksisitet krever dosejustering eller seponering av medikamentet.

Enkelte individer har en disposisjon for ototoksisitet for gentamicin og streptomycin (7). En mutasjon av mitokondriell RNA kalles "A1555G", og formidles genetisk gjennom mor og finnes hos 17% av individer med hørselstap etter aminoglykosider. Mutasjonen synes ikke å være prediktor for vestibulær skade, men det spekuleres i om bl.a. defekt mitokondriefunksjon kan være involvert også her.

Rent farmakokinetisk så elimineres gentamicin uomdannet via renal utskillelse med kort halveringstid, men opptak i indre øre skjer raskt (8). Her kan det skje en oppkonsentrering slik at toksiske effekter kan sees. Langsom frigivelse av gentamicin fra denne type vev kan forklare hvorfor det ikke nødvendigvis er sammenheng mellom serumnivå og toksisitet. Toksisitet er bla. annet foreslått å skyldes frie radikaler hvor antioksydante systemer ikke lenger håndterer akkumulering av skadelige substanser.

Konklusjon
Risikoen for toksiske reaksjoner av gentamicin er sannsynligvis større for pasienter med redusert nyrefunksjon, eldre, dehydrerte pasienter og for dem som står på høye doser og langtidsbehandling. Predisposisjon ut fra andre forhold i sykehistorie, arv og miljø kan ikke utelukkes. Ut over dette er det ikke vist noen klar sammenheng mellom dose (per kroppsvekt), serumnivå og risiko for toksisitet, og vestibulær toksisitet er rapportert hos pasienter med anbefalt dosering/serumnivå. Bruk av aminoglykosider over lengre tid kan være nødvendig ved alvorlige grunnsykdommer (eks. endokarditt) med tilhørende risiko for morbiditet og mortalitet, og risiko for bivirkninger vil da være tilstede. Ved bruk med aminoglykosider anbefales overvåking av nyrefunksjon og 8. hjernenervefunksjon ifølge enkelte kilder. Vestibulær skade manifesterer seg som svimmelhet, ataksi, nystagmus. Det er imidlertid lett å overse vestibulær påvirkning hos sengeliggende, dårlige pasienter.

Merk at dette svaret representerer delvis generelle vurderinger fordi RELIS ikke har kjennskap til alle kliniske detaljer (inkludert sykehistorie og forløp av det aktuelle) i den konkrete saken. Andre årsaker til det aktuelle forløpet kan ikke utelukkes. Svaret er derfor ment som et supplement til vurdering av kliniske forhold og forløp som tar stilling til dette.

Referanser
  1. 1. Sjursen H. Antibiotikabehandling ved infeksiøs endokarditt. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 3300-5.
  2. 2. Smittevernloven. Håndbok. Bruk av antibiotika i sykehus. IK-2737. Statens helsetilsyn 2001: 74-9. (http://www.helsetilsynet.no/webpubl/antibiotika_sykehus_ik-2737/index.htm)
  3. 3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004: 625.
  4. 4. Halmagyi GM, Fattore CM, Curthoys IS, Wade S. Gentamicin vestibulotoxicity (abstract). Otolaryngol Head Neck Surg. 1994; 111(5): 571-4.
  5. 5. Black FO, Pesznecker S, Stallings V. Permanent gentamicin vestibulotoxicity (abstract). Otol Neurotol. 2004 Jul;25(4):559-69.
  6. 6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC)Garamycin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 04.10.2004).
  7. 7. Fischel-Ghodsian N, Prezant TR, Chaltraw WE, Wendt KA, Nelson RA, Arnos KS, Falk RE. Mitochondrial gene mutation is a significant predisposing factor in aminoglycoside ototoxicity (abstract). Am J. Otolaryngology 18:3:1997, 173-178.
  8. 8. Becvarovski Z, Michaelides EM, Kartush JM, Bojrab DI, LaRouere MJ. Rapid elevation of gentamicin levels in the human labyrinth following intravenous administration. Laryngoscope. 2002; 112(7 Pt 1): 1163-5.