Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Vest
Tlf: 55 97 53 60

Telefontid: 08:00 - 16:00 hverdager.
E-post: relis@helse-bergen.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2007; spm.nr. 4564, RELIS Vest

Dato for henvendelse: 24.09.2007

  • RELIS Vest

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Ufortynnet amiodaron ved resuscitering

Dato for henvendelse: 24.09.2007

RELIS database 2007; spm.nr. 4564, RELIS Vest

SPØRSMÅL: Henvendelse fra Styret i Norsk Resuscitasjonsråd (www.nrr.org).
Ved behandling av refraktær ventrikkelflimmer (VF) anbefaler både norske og internasjonale guidelines at amiodaron (300 mg + evt. 150 mg) kan vurderes for iv bolus administrasjon etter to mislykkede sjokk fra en defibrillator. På det norske markedet finnes amiodarone til inj kun i styrken 50 mg/ml. Felleskatalogteksten for Cordarone (amiodaron) 50 mg/ml sier at stoffet skal fortynnes før det gis iv. De europeiske retningslinjene fra 2005 anbefaler også fortynning. Dette har vist seg svært upraktisk og stjeler unødig og viktig tid i en akuttsituasjon som ved behandling av hjertestans. Mange prehospitale tjenester og også ofte inne på sykehus gis amiodarone ufortynnet iv ved refraktær VF. Bakgrunnen for produsentens anbefaling som er gjengitt i Felleskatalogteksten, er trolig todelt: Ønsket om å unngå perifer flebitt og ønsket om å unngå BT-fall.

Ad flebitt
De fleste vil mene at perifer flebitt er en bagatell sammenliknet med sirkulasjonsstans. Klinikeren står altså overfor en avveining av å bryte produsentens anbefalinger eller etterleve ordninger som er til plunder, heft og mulig ekstra fare i en kritisk situasjon. Smerteproblematikken er irrelevant ved behandling av sirkulasjonsstans. Spørsmålet er om tilgjengelig dokumentasjon viser reell og stor fare for så alvorlig flebitt at det også vil gi stor fare for å påføre pasienten venetrombose på et senere tidspunkt. Foreligger det overbevisende dokumentasjon for slik trombosefare ved en til to bolusinjeksjoner - hvor man rutinemessig alltid også skyller venekanylen godt etterpå?

Ad BT-fall
BT-fall ved rask injeksjon av bolusdoser av amiodaron er velkjent. Problemstillingen berøres også i teksten om amiodaron i retningslinjene. Spørsmålet som kan være relevant å stille i denne sammenhengen er om dokumentasjonen om BT-fall stammer fra studier på forsøksdyr eller pasienter med bevart egensirkulasjon. Under resuscitering i forbindelse med sirkulasjonsstans gis samtidig også farmakologiske doser adrenalin (1 mg iv hvert 3. minutt) og adrenalinet skal gis like før iv bolusadministrasjon av amiodaron. Hvis dokumentasjonen om BT-fall kun stammer fra studier på dyr/mennesker med bevart egensirkulasjon, kan det være grunn til å anta at dette kanskje ikke er en relevant problemstilling ved behandling av sirkulasjonsstans der man også samtidig injiserer farmakologiske bolusdoser adrenalin?

Medisinsk problem
Når det foreligger sirkulasjonsstans skal behandlingsteamet utføre en rekke viktige prosedyrer raskt og helst samtidig. Enhver ekstra prosedyre, som for eksempel å tynne ut et medikament som foreligger i ampuller, fjerner fokus fra øvrig viktig og nødvendig behandling. Begrunnelsen for å bruke tid og fokus på eventuell fortynning bør være veldokumentert og bivirkningene bør stå i relasjon til og veies opp mot alle ulempene ved å måtte foreta fortynningen i slike akuttsituasjoner.

Praktisk og organisatorisk problem
Alle akuttkofferter prehospitalt og på sykehus må utrustes med isoton glukoseløsning. Isoton glukoseløsning i små kvanta finnes så vidt vites kun på glassflasker, i motsetning til saltvannsoppløsning og sterilt vann. Akuttkofferter har for vane å være overfylte. Glassflasker på 20-50 ml er både knusbart og unødvendig tungt. Poser på 250 ml er tilsvarende tyngre og upraktiske i en virkelig akuttsituasjon.

Leger og ambulansepersonell over hele landet møter daglig problemstillingen med fortynnet versus ufortynnet bolusdoser av amiodaron i behandlingen av hjertestans med refraktær ventrikkelflimmer. Resuscitasjonsrådet ønsker derfor at RELIS fra sitt ståsted foretar en grundig faglig vurdering hvor de ulike hensyn veies mot hverandre - om man i slike akuttsituasjoner fortsatt skal måtte ta hensyn til Felleskatalogteksten slik den står i dag og foreta fortynning, eller om det kan være grunn til å anbefale at teksten endres under punktet med avansert hjerte-lungeredning og at kravet om fortynning kanskje kan fjernes?

Om ikke produsenten ønsker å endre teksten i felleskatalogen, imøteser likevel Resuscitasjonsrådet en grundig vurdering av mulige bivirkninger opp mot ønsket om å unngå en prosedyre som tar tid og fokus bort fra vesentligere forhold under gjenopplivningsforsøk og helst også faglig begrunnede råd/konklusjoner fra RELIS i dette spørsmålet.

Ferdig fortynnet amiodaron finnes på det internasjonale markedet, men er ennå ikke markedsført i Norge og selges kun på registreringsfritak.





SVAR: Behandling med ufortynnet amiodaron som intravenøs bolus ved resuscitering

Aktuelle preparat og bivirkninger
Cordarone 50 mg/ml inneholder amiodaronhydroklorid 50 mg samt hjelpestoffene benzylalkohol 60 mg, polysorbat 80 300 mg og vann til injeksjonsvæsker ad 3,0 ml (1). En utredning fra RELIS fra 2002 (2) viser til at ved gjennomgang av relevante kilder angir alle at amiodaron til injeksjon skal fortynnes med glukose 50 mg/ml (5 %). I den amerikanske litteraturen omtales preparatet som et injeksjonskonsentrat, som betyr at preparatet ikke er bruksferdig, men må fortynnes før bruk. I Norge brukes betegnelsen injeksjonsvæske, noe som kan lede til misforståelse og feilbruk fordi det oppfattes som bruksferdig og dermed ikke skal fortynnes før bruk. Amiodaron kan bare fortynnes med glukose infusjonsvæske 50 mg/ml (5 %). Legemidlet er uforlikelig med saltoppløsninger på grunn av fare for utfellinger, og kan heller ikke blandes med andre legemidler. I akuttmedisin brukes amiodaron i dose 5 mg/kg kroppsvekt fortynnet i 5 % glukose til 20-30 ml, og injiseres fortrinnsvis i minst 3 minutter (2). I den tidligere utredningen (2) vises det til at bruk av ufortynnet amiodaron i akuttmedisin medfører risiko for hypotensjon og kardiovaskulært kollaps med fare for fatal utgang. Dokumentasjon på ufortynnet amiodaron til injeksjon er mangelfull. Risiko for tromboflebitter er ikke avgjørende årsak til krav om fortynning ved akuttbruk ifølge kontakt med produsenten i 2002 (2).

Det er flere kilder som angir at en hypotensiv effekt er assosiert med hjelpestoffer i preparatet. I dyrestudier er det rapportert negativ inotrop effekt og vasodilatasjon med nedsatt arterielt blodtrykk ved bruk av benzylalkohol (3), men også hemodynamiske effekter av polysorbat 80 som har blitt evaluert i både dyre- og humane studier (4-10). Polysorbat 80 er blitt assosiert med umiddelbar vasodilatasjon, nedsatt arterielt blodtrykk, takykardi og nedsatt kontraktilitet (5,7). Det er også vist at intravenøs administrasjon av amiodaron uten polysorbat 80 ikke gir hypotensjon, mens administrasjon av polysorbat 80 alene gir hypotensjon tilsvarende det man ser med kombinert preparat (5,7,8). Studier har også rapportert at den umiddelbare hypotensive effekten skyldes polysorbat 80, mens den påfølgende kardiodepressive effekten antas å skyldes amiodaron (4,7-9).

Et forsøk på oppsummering (10) viser til at de fleste studier av intravenøs administrasjon av amiodaron finner en tidlig vasodilatasjon, fulgt av en kompensatorisk økt hjertefrekvens og en forlenget kardiodepressiv effekt som vedvarer etter at administrasjon er avsluttet. De fleste studier har funnet at systolisk blodtrykk har blitt redusert med 15-20% som kan være assosiert med risiko for kardiovaskulær kollaps hos pasienter med lavt blodtrykk, nedsatt venstre ventrikkelfunksjon eller manglende evne til kompensasjon (10). Det er allikevel omdiskutert om amiodaron har en negativ inotrop effekt etter intravenøs adminstrasjon fordi studier har basert dette på økt venstre ventrikkel endedialstolisk trykk og redusert cardiac index uten ekkokardiografisk bekreftelse (11). Den negative kronotrope effekten av amiodaron kan ha komplisert bildet i tilfeller hvor cardiac output er avhengig av frekvens (11). Kilden (11) viser til en studie (12) hvor venstre ventrikkels slagvolum var bevart på tross av redusert cardiac index.

Intravenøs amiodaron er forsøkt hos pasienter med redusert venstre ventrikkel funksjon. En rapport (13) fant at amiodaron 5mg/kg administrert over 5 minutter hos 10 pasienter med koronar sykdom ble godt tolerert hos 10 pasienter med normal (> 45%) eller nedsatt (< 45%) ejeksjonsfraksjon. Tendens til økning i venstre ventrikkel endedialstolisk trykk tilsier imidlertid behov for monitorering hos enkelte pasienter. En annen studie (14) så på administrasjon av en 450 mg intravenøs bolus av amiodaron til 78 pasienter med atrieflimmer hvor 39 hadde alvorlig hjertesvikt, 26 hadde lungødem og 13 hadde kardiogent sjokk. Amiodaron ble gitt i en perifer vene, og behandlingen ble godt tolerert uten behov for akutt intervensjon.

Basert på det overstående synes det som om preparat med polysorbat 80 er assosiert med en hypotensiv effekt som kan skyldes en umiddelbar vasodilatasjon. En foreslått mekanisme er aktivering av mastceller med frigjøring av histamin (6). Det er kontroversielt om amiodaron har en direkte negativ inotrop effekt ut over sin negative kronotrope effekt. Intravenøs administrasjon av amiodaron er forsøkt hos pasienter med normal og nedsatt venstre ventrikkel funksjon, og har vært godt tolerert. De humane studiene som har sett på hemodynamiske effekter etter intravenøs administrasjon av amiodaron har dog gitt varierende resultater. Dette skyldes begrenset pasientmateriale, bruk av ulik formuleringer, ulik type hastighet på administrasjon, ulik patofysiologi og klinisk situasjon hos pasientene, bruk av andre legemidler, og endelig tidspunkt og metode for måling av ulike variabler i forhold til administrasjon. Et problem er også at flere av studiene kun oppgir hvilke generiske stoff som er brukt uten å spesifisere preparat.

Bruk av preparat uten polysorbat 80 er forsøkt adminstrert til hemodynamisk stabile pasienter via perifer vene uten at man har observert hypotensjon (10). To bolusinjeksjoner av 150 mg Amio-Aqueous i forbindelse med hjertekateterisering ble godt tolerert. Andre har vist tilsvarende funn ved direkte injeksjon av formulering uten hjelpestoffet i høyre atrium (8). En kilde (15) viser til at i kontrollerte studier har hypotensjon oppstått hos 20% av pasientene etter intravenøs amiodaron, og bivirkningen er assosiert med hjelpestoffene og for rask infusjon. I et datamateriale fra 4 kliniske studier fikk 185 pasienter Amio-Aqueous hvorav 153 under anfall med ventrikkeltakykardi. Bolusinjeksjon av preparatet 150 mg i løpet av 2 min (evt. gjentatt med 5 min mellomrom) ble godt tolerert (15). På tross av dette og kommunikasjon med produsenter og regulatoriske myndigheter (2), har tilgjengelighet av kommersielle preparat uten polysorbat 80 vært uendret.

Hypotensjon er den vanligste bivirkningen som observeres hos pasienter som får legemiddelet intravenøst, og en kilde (16) angir en frekvens på 16 % av pasientene. Samme kilde viser til at dette er observert hos pasienter med redusert venstre ventrikkelfunksjon, er ikke asossiert med dose, men med hastighet på infusjon og sees hyppigst initielt under behandling. Ved a priori redusert venstre ventrikkelfunksjon anbefales derfor nøye hemodynamisk overvåkning (16).

Hva er så risiko ved å administrere amiodarone ufortynnet? En finsk gruppe har i 2004 publisert en rapport som har studert dette (17). 75 pasienter med enten ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi ble i forbindelse med resuscitering behandlet med ufortynnet amiodaron (bolus på 300 mg ufortynnet amiodaron Cordarone 50mg/ml, Sanofi-Synthelabo, Helsinki, Finland) i en større vene (external jugular eller antecubital vene) i tillegg til annen behandling ved resuscitasjon. Forfatterene fant at dette ikke representerte noen økt risiko for ukontrollert hypotensjon eller bradykardi.

Amiodaron er assosiert med tromboflebitt. Bivirkningen skyldes at substansen er kraftig karirriterende, og det anbefales å skylle rikelig etter injeksjon (1). Reaksjoner observert ved injeksjonsstedet inkluderer smerte, erytem, ødem, nekrose, ekstravasasjon, infiltrasjon, inflammasjon, indurasjon, tromboflebitt, flebitt, cellulitt, infeksjon, pigmentforandringer (1). En kilde anbefaler derfor injeksjon i større vener (17). En klinisk studie fant ikke tegn til betennelse i perifer vene etter administrasjon av en 450 mg intravenøs bolus av amiodaron til 78 pasienter (14). En annen studie rapporterte at intravenøs bolus av 450 mg amiodaron i perifer vene hos 100 pasienter førte til 4 tilfeller av asymptomatisk hypotensjon og 1 tilfelle av overfladisk flebitt (18). Forfatterene hevder at flebitt sannsynligvis er et større problem ved vedvarende infusjon enn ved injeksjon av bolus. Ved søk i WHO`s bivirkningsdatabase (19) var det totalt 4 rapporter på søketermene: "thrombosis/thromboembolism og amiodarone". Disse dataene ikke sier noe om frekvens, men assosiasjon. WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen. I monografien for Cordarone er ikke alvorlig tromboemboli nevnt som noen hyppig bivirkning (1).

Resuscitering
Vurdering av egenskaper ved de aktuelle preparatene og deres risikoprofil er dessverre ikke er basert på den ekstreme situasjonen som rescusitering representerer. Her er tidsaspektet og effektiv administrasjon av legemidler av avgjørende betydning. Både fortynningsprosedyre og begrenset mengde virkestoff i tilgjengelige preparater kan representere unødvendig tidsbruk. Fortynning av amiodaron i 5 % glukose kan ta ca. 90 sekunder i sykehus, sannsynligvis lengre tid utenfor, noe som er lang tid i en slik ekstrem situasjon (17). I tillegg kan man ha behov for større mengde virkestoff enn i tilgjengelige ampuller (300 mg bolus ved bruk av to 150 mg ampuller).

Resuscitering er også en situasjon hvor tilførsel av elektrolytter og bruk av vasopressor på forhånd (1 mg adrenalin) er tiltak som vil redusere eventuelle bivirkninger av preparater med amiodaron (17). Dokumentasjonsgrunnlaget er naturlig nok beskjedent, men det finnes faktisk systematiske tilnærminger som omfatter et såpass stort materiale som 75 pasienter (17). På bakgrunn av dette hevder kilden (17) at man i Finland har endret informasjonen for bruk av amiodaron, slik at man kan bruke det ufortynnet gitt at man umiddelbart etterpå administrerer en 200 ml bolus med krystalloid væske.

Ved fornyet kontakt med produsenten (20) kontaktet de sitt kontor i Finland. Finske produktomtaler har samme utsagn om å ikke bruke amiodaron ufortynnet som i Norge. Kontoret kjente ikke til noen endringer i retningslinjer i Finland. Den norske representanten viste til at eldre produkter som amiodaron ikke har noe dedikert medisinsk eller markedsføringsteam, og ingen ved kontorene arbeider spesifikt med dette produktet. Derfor var manglende kjennskap til eventuelle endringer i retningslinjer ikke overraskende.

Den norske avdelingen som arbeider med tekstene har ikke fått informasjon om kommende endringer på dette produktet, hverken i tekst eller i forhold til utvalg av mengde/volum for preparatet. Representanten viste til at legemiddelmyndighetene (Statens legemiddelverk, SLV) har svært strenge krav til dokumentasjon for disse typer endringer. Før SLV har godkjent endringer i den norske teksten kan produsenten ikke anbefale bruk av ufortynnet Cordarone. Produsenten viste forøvrig til et firma i England som selger ferdigfylte sprøyter med amiodaron.

Vurdering
Injeksjon av ufortynnet amiodaron anbefales generelt ikke på grunn av egenskaper ved tilgjengelige preparater. Bivirkninger som umiddelbar hypotensjon pga vasodilatasjon er sannsynligvis relatert til hjelpestoffer og administrasjonsmåte (volum/tid). Det er holdepunkter for at virkestoffet i liten grad bidrar til denne effekten. Ved rescusitering vil hypotensjon kunne motvirkes av foregående administrasjon av vasopressor. Utvikling av tromboflebitt skyldes virkestoffet, men er sannsynligvis påvirket av administrasjonsmåte. Langvarig infusjon i en perifer vene øker risiko. Bolusinjeksjon i perifer eller helst sentral vene med prosedyre for skylling vil redusere risikoen. Hvorvidt tromboflebitt disponerer for senere alvorlig tromboemboli er trolig ikke systematisk undersøkt for amiodaron, men slik dokumentasjon vil uansett være assosiert med en rekke feilkilder fordi pasienter som får amiodaron er disponert for tromboemboli pga grunnsykdommer. Erfaringer med bruk av ufortynnet amidaron ved en resuscitering er ikke bakgrunn for produsentens anbefalinger, og tilgjengelig dokumentasjon tyder på at de aktuelle bivirkningene ikke representerer noen kontraindikasjon i en slik ekstrem situasjon. Dette innebærer at man må vurdere aktuelle prosedyrer skjønnsmessig inntil mer egnede preprarater er tilgjenglig på markedet. Disse bør ikke inneholde polysorbat 80, og de bør foreligge i mengde/volum som er praktisk egnet ved resuscitering.


Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cordarone, Sanofi-Aventis Norge . http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 2007-08-29).
  2. 2. RELIS database 2002; spm.nr. 1938, RELIS Sør.
  3. 3. Yasaka WJ, Eichbaum FW, Oga S. Antiarrhythmic effects of solvents: III. effects of propylene glycol and benzyl alcohol on contractile force of isolated rabbit heart. Cardiovasc Res 1979; 13: 717-722.
  4. 4. Sicart M, Besse P, Choussat A, Bricaud H. Hemodynamic effects of intravenous amiodarone in humans. Arch Mal Coeur Vaiss 1977; 70: 219-227.
  5. 5. Gough WB, Zeiler RH, Barreca P, El-Sherif N. Hypotensive action of commercial intravenous amiodarone and polysorbate 80 in dogs. J Cardiovasc Pharmacol 1982; 4: 375-380.
  6. 6. Masini E, Planchenault J, Pezziardi F, Gautier P, Gagnol JP. Histamine-releasing properties of polysorbate 80 in vitro and in vivo correlation with its hypotensive action in the dog. Agents Actions 1985; 16: 470-7.
  7. 7. Platou ES, Refsum H. Acute electrophysiologic and blood pressure effects of amiodarone and its solvent in the dog. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986; 58: 163-168.
  8. 8. Munoz A, Karila P, Gallay P, Zettelmeier F, Messner P, Grolleau R. A randomized hemodynamic comparison of intravenous amiodarone with and without Tween 80. Eur Heart J 1988; 9: 142-8.
  9. 9. Path GJ, Dai XZ, Schwartz JS, Benditt DG, Bache RJ. Effects of amiodarone with and without polysorbate 80 on myocardial oxygen consumption and coronary blood flow during treadmill exercise in the dog. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18: 11-6.
  10. 10. Gallik DM et al. Hemodynamic and Surface Electrocardiographic Effects of a New Aqueous Formulation of Intravenous Amiodarone Am J Cardiol 2002; 90: 964-968.
  11. 11. Cheung AT et al. Acute Circulatory Actions of Intravenous Amiodarone Loading in Cardiac Surgical Patients. Ann Thorac Surg 2003; 76: 535- 41.
  12. 12. Cinelli P, Romano S, Castaldo G, de Scalzi M, Citi S, de Leonardis V. Computerized M-mode echocardiography in the assessment of cardiovascular effects during intravenous administration of amiodarone. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1984; 6: 27-32.
  13. 13. Remme WJ et al. Hemodynamic effects and tolerability of intravenous amiodarone in patients with impaired left ventricular function. Am Heart J 1991; 122: 96-103.
  14. 14. Hoffmann R et al. Intravenous amiodarone bolus for treatment of atrial fibrillation in patients with advanced congestive heart failure or cardiogenic schock. Wien Klin Wochenschr. 2004; 116: 744-9.
  15. 15. Somberg JC et al. Lack of hypotensive effect with rapid administration of a new aqueous formulation of intravenous amiodarone. Am J Cardiol 2004; 93: 576-581.
  16. 16. Klasco RK (Ed): Amiodarone (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (29.10. 2007).
  17. 17. Skrifvars MB, et al. The use of undiluted amiodarone in the management of out-of-hospital cardiac arrest. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 582-587.
  18. 18. Hoffmann R et al. Effects of a high dose intravenous bolus amiodarone in patients with atrial fibrillation and a rapid ventricular rate. International Journal of Cardiology 2006; 110: 27 - 32.
  19. 19. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 15.10.2007.
  20. 20. Personlig med. Repr. Sanofi-aventis Norge AS, 31.10.07.