Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Vest
Tlf: Stengt pga korona-tiltak - ta kontakt via e-post og vi ringer tilbake
E-post: relis@helse-bergen.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2009; spm.nr. 5841, RELIS Vest

Dato for henvendelse: 30.09.2009

  • RELIS Vest

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Betaagonister og rabdomyolyse

Dato for henvendelse: 30.09.2009

RELIS database 2009; spm.nr. 5841, RELIS Vest

SPØRSMÅL: Betaagonister brukes mye ved intensivadelinger, noen ganger i kombinasjon med teofyllin. Rabdomyolyse er også vanlig å se på intensivavdeling. Lege er kjent med at det finnes rapporter i litteraturen på terbutalin og rabdomyolyse. Hva er kjent angående betaagonister og rabdomyolyse?

SVAR: Legemidler som direkte eller indirekte hemmer produksjonen av ATP i skjelettmuskulatur, eller som øker energibehovet slik at det overskrider hastigheten til ATP-produksjonen, kan i prinsippet gi rabdomyolyse (1). Mekanismene kan for eksempel være legemiddelforårsaket vasospasme, ufrivillige muskelkontraksjoner, hypertermi, interferens med ATP metabolisme, hypokalemi eller direkte virkning på myocyttene. I en oversiktsartikkel over legemiddelindusert rabdomyolyse klassifiseres legemidlene etter om de forårsaker primær eller sekundær rabdomyolyse. Med primær rabdomyolyse menes den egentlige legemiddelutløste rabdomyolysen, mens betegnelsen sekundær rabdomyolyse brukes der bruk av legemidlet genererer omstendigheter som videre fører til rabdomyolyse. Begge mekanismene kan imidlertid være gjeldende for samme legemiddel (2).

Terbutalin
Vi har kun funnet to eldre publikasjoner som omhandler rabdomyolyse og beta-agonister. Den ene beskriver rabdomyolyse etter terbutalinoverdose (3), og den andre er en kommentar til førstenevnte kasuistikk (4). I denne kommentaren henvises det til ytterligere to kasusrapporter publisert i et tysk tidsskrift; en ved terapeutisk peroral bruk av fenoterol, og en til ved terbutalin overdose. Den tilgjengelige kasuistikken (3) omhandler en kvinne som hadde tatt 30 depottabletter med 7,5 mg terbutalin. Kvinnen var agitert, hadde tremor og bronkospasmer og utviklet nyresvikt. Pasienten klaget på generelle muskelsmerter og 72 timer etter innleggelse ble det målt CK > 30 000 U/L og laktat dehydrogenase var 6720/L. Hemodialyse ble startet og over de neste dagene normaliserte laboratorieverdiene seg (3).

Mekanismen for betaagonist-indusert rabdomyolyse diskuteres i kasuistikken og kommentaren til denne. Forfatterene av kasuistikken postulerer at rabdomyolysen sannsynligvis skyldtes de kraftig økte energikravene til musklene på grunn av de hyperkinetiske effektene av betaagonisten, tilsvarende postulert mekanisme for amfetaminindusert rabdomyolyse. De foreslår også at terbutalin i høy dose muligens kan gi vasospasme og muskeliskemi (3). Rumpf et al påpeker i sin kommentar at det foreligger relativt gode beskrivelser av at adrenerge substanser kan ha et myotoksisk potensiale og gi rabdomyolyse i enkelte situasjoner. De betviler imidlertid at iskemi er en del av mekanismen for betaagonister, da de gir vasodilatasjon fremfor vasokonstriksjon. I stedet tror disse forfatterene at tømte energilager i muskler på grunn av glykogenolyse og lipolyse er hovedmekanismen, og at dette kan forsterkes ved agitasjon og tremor, som er kjente bivirkninger av betaagonister. Amfetamin vil gjennom frisetting av noradrenalin mer sannsynlig gi vasospasme, og dette i kombinasjon med metabolsk stress kan forklare at rabdomyolyse er mer hyppig omtalt etter amfetaminbruk (4).

Teofyllin
Det finnes flere rapporterte kasuistikker om rabdomyolyse som følge av overdose med teofyllin ved søk i PubMed, og en som følge av økt teofyllinkonsentrasjon på bakgrunn av interaksjon med klaritromycin (5). Kun én rapport beskriver rabdomyolyse etter terapeutisk bruk av teofyllin (6). Kun abstract er tilgjengelig og dette beskriver en 81 år gammel astmatisk mann som fikk 250 mg teofyllin (Aminophylline) intravenøst, hvorpå han utviklet muskelsvakhet i underekstremitetene. Serum CK var 31 450 IU, serum- og urinmyoglobin, samt andre skjelettmuskulaturenzymer, var forhøyet. Seponering av teofyllin og konservativ behandling resulterte i forbedret rabdomyolyse uten akutt nyresvikt (6).

Det er gjort en retrospektiv journalstudie på 391 astmatiske pasienter (outpatients) for å undersøke innvirkning på CK når teofyllin ble brukt samtidig med andre CK-økende legemidler: betagonister (n=80), steroider (n=54) og lipidsenkende legemidler (n=25). Serum CK var statistisk signifikant høyere hos pasienter som brukte teofyllin sammen med andre CK-økende legemidler. Denne gruppen ble sammenlignet med tre andre grupper: teofyllin uten andre CK-økende legemidler, kun CK-økende legemidler, kun teofyllin. Serumkonsentrasjon av teofyllin var høyere i gruppen som fikk teofyllin og CK-økende legemiddel, men forskjellen fra de andre gruppene var ikke statistisk signifikant og forfatterene konkluderte at det sannsynligvis dreide seg om en farmakodynamisk interaksjon med synergistisk påvirkning på CK. Klinisk betydning av funnene fra denne studien er ikke avklart (7).

I interaksjonsdatabaser er en slik interaksjon ikke nevnt. En database nevner at systemisk aminofyllin/teofyllin brukt sammen med systemisk terbutalin er en vanlig og nyttig kombinasjon, men hypokalemi og takykardi kan forekomme, særlig ved høydose teofyllin (8).

Akutt alvorlig astmaanfall
Akutt rabdomyolyse beskrives som en sjelden komplikasjon hos pasienter med akutt alvorlig astmaanfall som får mekanisk ventilasjon. Individuelle rapporter impliserer flere faktorer, der samtidig bruk av høydose glukokortikoider og ikke-depolariserende muskelblokkerende agenter ser ut til å være den største patofysiologiske mekanismen (9). Visetti et al diskuterer teofyllin og betaagonister som mulige årsaker til rabdomyolyse ved akutt alvorlig astmaanfall, og mener at katekolaminer og betaagonister ikke er sannsynlig årsak til den rabdomyolyse som kan ses ved akutt alvorlig astmaanfall, men at steroider og ikke-farmakologiske faktorer som hypoksemi og mekanisk ventilasjon kan spille en rolle (10).

Konklusjon
Rabdomyolyse assosiert med betaagonister og teofyllin er hovedsaklig rapportert som følge av overdoser. Rapporter ved terapeutisk bruk eksisterer, men rabdomyolyse ved terapeutisk bruk av teofyllin og/eller terbutalin er lite beskrevet i litteraturen. En studie fant synergistisk økning av serum CK når teofyllin ble brukt terapeutisk samtidig med andre CK-økende legemidler, blant annet betaagonister. Klinisk betydning av dette funnet er ikke avklart.

Referanser
  1. 1. Huerta-Alardin AL, Varon J et al. Bench-to-bedside review: Rhabdomyolysis - an overview for clinicians. Crit Care 2005; 9(2): 158-69. Review.
  2. 2. Prendergast BD, George CF. Drug-induced rhabdomyolysis - mechanisms and management. Postgrad Med J. 1993; 69(811): 333-6. Review.
  3. 3. Blake PG, Ryan F. Rhabdomyolysis and acute renal failure after terbutaline overdose. Nephron 1989; 53(1): 76-7.
  4. 4. Rumpf KW, Henning HV. Rhabdomyolysis and beta adrenoceptor agonists. Nephron 1990; 55(3): 346-7.
  5. 5. Shimada N, Omuro H et al. A case of acute renal failure with rhabdomyolysis caused by the interaction of theophylline and clarithromycin. Nippon Jinzo Gakkai Shi 1999; 41(4): 460-3. Abstract.
  6. 6. Aoshima M, Kameyama S et al. A case of theophylline-induced rhabdomyolysis following therapy of bronchial asthma. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1991; 29(8): 1064-9. Abstract.
  7. 7. Iwano J et al 2000
  8. 8. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (10. oktober 2009).
  9. 9. Eisenhuber E, Zauner C et al. Acute rhabdomyolysis in status asthmaticus. Wien Klin Wochenschr 1996; 108(16): 521-4. Abstract.
  10. 10. Visetti E, Costa P. Rhabdomyolysis following life-threatening acute asthma attack. Anaesthesia. 1993 Oct;48(10):887-8.